糖化血清白蛋白與2型糖尿病并發冠心病的相關性研究

周歡，周紅微，戴婉如

(1.福建醫科大學省立臨床學院檢驗科，福建 福州 350001；2.福建閩侯縣靈溪鎮衛生所，福建 閩侯 350100)

冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。–AD）是冠狀動脈粥樣硬化（AS）、狹窄所致的心肌缺血，是一種嚴重威脅到人類生命健康的心血管疾病，其發病率逐年上升并呈年輕化發展。本病的高危因素除卻血脂代謝紊亂、高血壓、吸煙、年齡、肥胖、高同型半胱氨酸血癥之外，T2DM也是促進CAD發生發展的危險因素[1-3]。在T2DM患者中并發CAD的可高達72.3%，是非糖尿病患者群的2～4倍[4]。T2DM作為慢性病對人類最大的威脅是并發癥所帶來的嚴重后果，長期有效的血糖監測對減少T2DM并發癥具有重要臨床指導價值。根據《中國血糖監測臨床應用指南》，GA的測定已成為T2DM患者血糖監測的有效方法之一，其對糖尿病血管并發癥的評估也具有重要的臨床價值[5]。本研究以GA為切入點，聯合CAD的高危因素糖化血紅蛋（HbA1c）、血糖、血脂、Hcy，進行T2DM患者并發CAD的相關性研究，為CAD的早期篩查、預防提供檢測及監測指標。

1 材料與方法

1.1 研究對象 病例組選取2017年1月至2017年10月在我院就診的住院及門診患者，單純T2DM患者為DM組，T2DM并發CAD為并發組，統稱為疾病組。對照組選取同期我院體檢中心健康體檢者。受試者需空腹采血，離心后取血清。

1.1.1 對照組資料 同期選取我院健康體檢中心的體檢者，40例，其中男性14例，女性26例，年齡19～58 歲，平均年齡（36.65±9.20）歲。 要求體格、內外科常規檢查均正常，無惡性腫瘤、無慢性感染性疾病、無臟器功能不全，血常規、肝功、腎功、血脂、血糖各項指標均在正常范圍。

1.1.2 DM組資料 患有T2DM，不患CAD，53例，男性24例，女性29例，年齡46～83歲，平均年齡（66.13±9.52）歲。研究對象均符合WHO指定的糖尿病診斷標準：HbA1c≥6.5%?；蚩崭寡荈PG≥7.0mmol/L?？崭苟x為至少8h內無熱量攝入?；蚩诜悄土吭囼灂r2h血糖≥11.1mmol/l?；蛟诎橛械湫偷母哐腔蚋哐俏Ｏ蟀Y狀的患者，隨機血糖≥11.1mmol/l。以上還需要排除患有惡性腫瘤，慢性感染性疾病、臟器功能不全至衰竭以及免疫功能障礙的患者。

1.1.3 并發組資料 患有T2DM的基礎上并發CAD，51例，男性 35例，女性 16例，年齡 48～89歲，平均年齡（68.13±9.23）歲。研究對象除了有典型的臨床癥狀外，還需有心肌缺血或冠脈阻塞的證據，以及心肌損傷標志物。相關檢查方法包括常規心電圖和心電圖負荷試驗、核素心肌顯像、冠狀動脈造影和血管內超聲等。動態心電圖診斷標準：ST段下降超過0.05mV。升高超過0.2mV，且持續時間不低于2min；冠檢查冠心病診斷標準為：探及冠狀動脈主干及分支內徑狹窄程度超過直徑50%狀動脈造影。以上還需要排除患惡性腫瘤，或有慢性感染性疾病、臟器功能衰竭以及免疫功能障礙的患者。

1.2 儀器與試劑

1.2.1 Glu、TG、TC、LDL、HDL、apoA、apoB 測定 采用德國羅氏Cobas8000全自動生化分析儀，及其配套試劑，檢測Glu采用己糖激酶法，TC采用膽固醇氧化酶法，TG采用氧化酶法，LDL、HDL采用均相酶比色法，apoA、apoB采用免疫比濁法。

1.2.2 GA、Hcy測定 采用美國貝克曼DXC800全自動生化分析儀，及其配套試劑，檢測GA采用固態液相酶法、Hcy采用循環酶法。

1.2.3 HbA1c測定 采用日本愛科萊HA-8180全自動糖化血紅蛋白分析儀，及其配套試劑，檢測HbA1c采用微量層析柱法。

1.3 質控 采用質控品選用原裝多項質控血清，每天測定樣本前運行質控品檢測，并確保室內質控所測項目均在控。檢測流程均嚴格遵守SOP文件操作。

1.4 統計學處理 采用SPSS 17.0軟件對實驗所得數據進行統計分析，計量資料用均數±標準差（±s）表示，三組間采用單因素方差分析兩兩比較。對有統計學差異的臨床參數進行疾病組間Pearson相關性分析，研究參數間的相關性。同時進行疾病組間的二元Logistic回歸分析（P＜0.05為差異有統計學意義）。

2 結果

2.1 104例疾病組與40例對照組各臨床參數比較疾病組與對照組的比較中，GA、HbA1c、GLU、Hcy、TG、apoA 差異有統計意義（P＜0.05），疾病組中 GA、HbA1c、GLU、Hcy、TG 高于對照組，apoA 低于對照組。 并發組與DM組比較中GA、HbA1c、GLU、Hcy、TC、LDL、apoA 有顯著差異 （P＜0.05）。 其中，GA、HbA1c、GLU、Hcy、apoA 在三組間都存在差異，見表1。

2.2 104例疾病組GA與其他臨床參數的相關性分析 本研究對表1中有統計學意義的臨床參數GA、HbA1c、GLU、Hcy、apoA 進 行 相 關 性 分 析 。HbA1c、Glu 與 GA 具有顯著相關性 （P＜0.01），Hcy、apoA與GA無明顯相關性（P＞0.05）。其中 HbA1c與GA的相關系數為0.720，Glu與GA的相關系數為0.455，HbA1c與GA的相關性比Glu更為顯著，見表2。

表1 104例疾病組與40例正常對照組各臨床參數比較

2.3 疾病組間二元回歸分析 本研究對表1中有統計學意義的臨床參數 GA、HbA1c、GLU、Hcy、apoA回歸分析，以T2DM患者中有無并發CAD為因變量，以 GA、HbA1c、GLU、Hcy、apoA 為協變量，在最終擬合的結果中GA、Hcy、apoA三個變量入選（P值均＜0.05），與并發CAD存在相關，GA的95%置信 區 間 為 （0.765，0.962）、Hcy 為 （1.015，1.201）、apoA 為 （0.004，0.403），為而 HbA1c、GLU 因 P 值均＞0.05，無統計學意義。見表3。

表2 104例疾病組GA與其他臨床參數的相關性分析

3 討論

GA在T2DM患者中主要用于監測過去2～4周左右的血糖平均水平。根據上海市糖尿病研究所的研究表明GA≥17.1%可以篩查出大部分未經診斷的糖尿病患者[6]。GA除了能夠監測患者血糖狀態之外，其在判定治療效果速度、調整投藥量的及時性更具有優勢[7]。同時對于因血紅蛋白變異而導致HbA1c檢測準確性降低的患者，GA也可作為必要補充且不受紅細胞變化的影響。GA作為早期糖基化產物在血管內轉化、累積，會造成血管損害，導致血管硬化、狹窄、阻塞，特別對微小血管損害程度更大，從而促進糖尿病微血管并發癥的發生[8]。糖尿病作為冠心病高危風險之一，研究T2DM患者中并發CAD的危險因素以及GA對并發CAD的影響，這對尋找糖尿病患者中早期、有效的CAD高危預警指標，及時篩選高危病人，對減少不良心血管事件的發生及死亡率尤為重要。

表3 疾病組間二元回歸分析

根據 《中國2型糖尿病防治指南》（2007版）[9]報道，大多數T2DM患者合并代謝綜合征，除了肥胖之外還伴隨著高血壓、高血糖、血脂異常（高TG血癥或低HDL血癥等）。在本研究中，疾病組中GA、HbA1c、GLU、Hcy、TG 高于對 照組 ，HDL、apoA低于對照組，表明疾病組的研究結果與《中國2型糖尿病防治指南》一致。并發組中GA、HbA1c、GLU、Hcy、TC、LDL、apoA 與 DM 組有統計學意義 （P＜0.05），其中 GA、HbA1c、GLU、Hcy、apoA 在三組間都存在顯著差異。嶺南心血管病雜志相關文獻已證實各單項血脂指標包括LDL、TC、apoA的異常在冠狀動脈粥樣硬化的形成過程中起重要作用，在CAD的診斷中也具有重要臨床意義[10]，同樣并發組的研究結果與該文獻報道一致，充分證實了被納入疾病組的相關臨床參數的代表性。

其中 GA與 HbA1c、GLU都是最能夠代表T2DM患者血糖控制水平的指標。HbA1c是國際上監測長期血糖控制的金標準[11]，為過去1～2個月的血糖控制狀態的指標。英國糖尿病前瞻性研究發現，HbA1c每上升1%，心血管疾病的風險就上升1%[12]。Glu值是T2DM的診斷切點，床邊易測，掌握患者靜態瞬間血糖數值，但極易受到各方面因素的影響，其升高同樣促CAD的發展[2]。HbA1c、GLU在CAD的發展進程中起重要作用。表2顯示，GA與HbA1c、GLU高度相關。在CAD的發生發展中，HbA1c、GLU的改變必然帶動GA的變化，因此GA對CAD的進展也有一定影響。但在表3中，發現并發組中與GA高度相關的HbA1c、Glu在回歸分析中沒有意義(P＞0.05)，提示在糖尿病基礎上，HbA1c、Glu雖可促進CAD的發展且存在差異，但不能成為T2DM并發CAD的危險因素；而GA呈顯著相關（P＜0.01），可見對于T2DM潛在并發CAD患者而言，監測GA水平比HbA1c、Glu的測定更有早期預測的價值。

T2DM患者除了血糖異常升高外，本研究還表明T2DM伴隨著高Hcy血癥和低apoA血癥。Hcy是一種致血管損傷性氨基酸，高Hcy血癥與血管內皮細胞損傷、血管粥樣硬化有關[13]。血清中Hcy的增高可以促進管腔狹窄、心肌缺血進而發展為CAD，被認為一個新的促進CAD的獨立危險因子[14]。apoA是HDL的載脂蛋白，兩者息息相關。根據Framingham心臟研究[15]顯示HDL每升高0.03mmol/L，患CAD的危險性降低2%～3%。apoA作為保護因子，其降低使T2DM相應的保護作用減弱，加速CAD發展。本研究通過回歸分析驗證了以上文獻觀點見表3，T2DM患者中Hcy、apoA對并發CAD有統計學意義(P＜0.05)，伴隨Hcy升高，apoA減低，T2DM并發CAD的趨勢顯露。

本研究在并發組 GA、HbA1c、Glu、TG、TC、LDL趨勢的初步分析中見表1，發現與蘇仕月，李結華等文獻相反[16]，結果均較DM組明顯減低，有統計學差異（P＜0.05），分析原因與對象的選取可能是趨勢倒置的原因。第一，DM組中主要選取就診于內分泌科單純的T2DM患者，因血糖升高初次就診或因控制不佳入院，未進行相關治療或治療時間短。第二，并發組中選取的對象主要是就診于心內心外科，在T2DM基礎上并發CAD，部分患者的T2DM在入院前就已確診并經過一段時間治療。明確病因進行相應治療后，使得并發組的血糖水平得到有效下降，控制CAD發展的他汀類藥物有降低壞膽固醇的作用也在本研究的趨勢中得到驗證。第三，血糖水平低于T2DM的診斷標準時AS的發生就已啟動，隨著血糖的增高，進展加速[17]。這可能使得DM組中存在部分患者其CAD在未確診之前就已存在發展趨勢，導致DM組血糖血脂水平受控制程度較并發組低。本項研究主要討論GA對T2DM并發CAD的相關性，受收集病例數限制，尚無法充分討論GA是否成為T2DM并發CAD的影響因素，需后期大量的病例收集，進一步探討。在未來將繼續關注于GA對T2DM并發CAD的趨勢研究中，對研究對象選擇分組進行大量前瞻性實驗。

對于糖尿病患者，除了要控制血糖外，還需預防心血管并發癥。因此尋找T2DM早期的心血管疾病監測指標，指導臨床治療方向具有重要意義。綜上所述，本研究以GA為切入點，發現GA對T2DM并發CAD存在顯著相關。因此在臨床上，應于T2DM早期就監測與HbA1c、Glu高度相關的GA水平，篩選潛在CAD患者及早治療。此外研究發現apoA是T2DM并發CAD的保護因素，Hcy是危險因素，聯合Hcy、apoA的變化有助于提高篩選的準確性，輔助臨床醫生對T2DM患者的發展及轉歸判定。篩選T2DM患者中GA水平變化顯著的CAD高危病人，不僅能夠針對性治療改善患者癥狀，還能及時干預降低CAD的發病率，對提高患者生活質量具有重要的意義。