枸地氯雷他定治療慢性蕁麻疹的療效及對血清白細胞介素23和33、趨化因子PARC/CCL-18的影響

徐延峰 杜威萍 駱志成 沈海蓮

1甘肅省武威腫瘤醫院皮膚科 733000；2甘肅省武威市人民醫院皮膚科 733000；3蘭州大學第二醫院皮膚科 730030

蕁麻疹是由于皮膚、黏膜小血管擴張及滲透性增加出現的一種局限性水腫反應，病因復雜，通常急性蕁麻疹?？烧业皆?，而慢性蕁麻疹（CU）的病因多難以明確，抗組胺藥物是治療CU 的首選［1］。氯雷他定是長效二代抗組胺藥物，選擇性拮抗外周組胺H1 受體，無明顯抗膽堿和中樞抑制作用［2］，枸地氯雷他定是一種新型二代抗組胺藥，水溶性較氯雷他定提高1 000 倍，能夠強效、高度選擇性拮抗外周H1 受體，發揮抗組胺及抗炎作用［3］。本研究觀察氯雷他定和枸地氯雷他定治療CU的療效與安全性，并探討枸地氯雷他定對CU 患者血清白細胞介素（IL）-23、IL-33 及人肺部活化調節趨化因子/趨化因子配體18（PARC/CCL-18）的影響。

一、對象與方法

1.對象：2013年1月至 2016年12月在甘肅省武威腫瘤醫院接受治療的CU患者。納入標準［1］：經臨床明確診斷的CU 患者；病程6 周以上。排除標準：嚴重肝、腎功能不全；患精神疾??；枸地氯雷他定過敏；正在或近1 個月內系統應用糖皮質激素、免疫抑制劑或抗組胺藥物；不耐受抗組胺藥物；物理、藥物、感染、食物等因素導致的蕁麻疹、人工蕁麻疹、膽堿能性蕁麻疹、遺傳性血管水腫患者；依從性差；抵觸本研究。

入組120例，采用隨機數字表法分為研究組和對照組，每組60例，兩組間年齡、性別、病程等基線資料對比差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。本研究經過甘肅省武威腫瘤醫院倫理委員會批準（批準號：WWZL-LL-2013-09），所有患者均簽署知情同意書。

2.方法：研究組口服枸地氯雷他定片（商品名貝雪，國藥準字YBH03132009，揚子江藥業集團廣州海瑞藥業有限公司）8.8 mg每日1次；對照組口服氯雷他定片（商品名開瑞坦，國藥準字H10970410，上海先靈葆雅制藥有限公司）10 mg每日1次。兩組患者均治療28 d。

表1 兩組慢性蕁麻疹患者基線資料比較

3.臨床療效指標：治療前后評估癥狀積分，觀察核心癥狀即風團數量和瘙癢變化，按照蕁麻疹評分標準計算癥狀積分［4］。癥狀積分下降指數（SSRI）=（治療前總積分-治療后總積分）/治療前總積分×100%。SSRI ≥90%為痊愈，60%～＜90%為顯效，30%～＜60%為有效，＜30%為無效?？傆行?痊愈率+顯效率+有效率。

4.血清免疫因子和趨化因子檢測：受試者均于治療前和治療28 d 后清晨采集空腹靜脈血2～5 ml，室溫下靜置30 min后，取血清3 000 r/min（離心半徑13.5 cm）離心15 min，取上層液，-20 ℃保存。采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附試驗（ELISA）試劑盒（深圳欣博盛生物科技有限公司）檢測IL-23、IL-33、PARC/CCL-18 水平，操作嚴格按照說明書進行。

5.統計學分析：采用SPSS22.0進行數據分析，計量資料進行正態性檢驗，t檢驗比較兩組間差異；計數資料用χ2檢驗分析兩組間差異。P＜0.05認為差異有統計學意義。

二、結果

1.臨床療效對比：120例患者均完成療效觀察。研究組總有效率88.33%，顯著高于對照組（61.67%），兩組差異有統計學意義（χ2=15.35，P＜0.01），見表2。

2.血清免疫因子和趨化因子水平對比：兩組治療前血清IL-23、IL-33、PARC/CCL-18水平差異均無統計學意義（均P＞0.05）；治療后兩組均顯著降低，且研究組低于對照組（均P＜0.05），見表3。

3.不良反應：研究組3例出現藥物不良反應，均為輕度嗜睡、口干、心動過速，均自行好轉，兩組比較，差異無統計學意義（χ2=1.08，P=0.30），見表4。

表2 枸地氯雷他定（研究組）或氯雷他定（對照組）治療慢性蕁麻疹療效對比［例（%）］

表3 枸地氯雷他定（研究組）或氯雷他定（對照組）治療慢性蕁麻疹患者前后白細胞介素（IL）-23、IL-33、PARC/CCL-18水平比較（±s）

表3 枸地氯雷他定（研究組）或氯雷他定（對照組）治療慢性蕁麻疹患者前后白細胞介素（IL）-23、IL-33、PARC/CCL-18水平比較（±s）

注：PARC/CCL-18，肺部活化調節趨化因子/趨化因子配體18。a P ＜ 0.01；b P ＜ 0.05

組別研究組對照組t值P值例數60 60 IL-23（ng/L）治療前132.24±60.19 135.26±61.15 0.37＞0.05治療后87.72±22.16 104.21±32.05 3.26＜0.05 t值5.04a 3.26b IL-33（ng/L）治療前113.15±32.23 115.18±31.34 0.35＞0.05治療后95.94±18.27 106.27±20.93 4.03＜0.05 t值6.07a 4.03a PARC/CCL-18（μg/L）治療前120.51±35.17 122.53±37.19 6.86＞0.05治療后85.93±27.34 95.72±30.28 3.93＜0.05 t值7.31a 3.93b

表4 枸地氯雷他定（研究組）或氯雷他定（對照組）治療慢性蕁麻疹不良反應對比［例（%）］

三、討論

氯雷他定是一種長效三環類抗組胺藥，是治療CU的一線用藥［1］。枸地氯雷他定由地氯雷他定與吡啶枸櫞酸二鈉鹽結合形成，由于枸地氯雷他定水溶性極高，在體內快速被代謝轉化為地氯雷他定發揮治療作用，起效快，生物利用度高。兩種藥物藥理作用均為選擇性、競爭性抑制組胺外周H1 受體，抑制肥大細胞釋放組胺，進而緩解CU 臨床癥狀，同時抑制CU初期及進展期炎性介質釋放，減少細胞因子趨化、黏附作用，并抑制超氧化物產生。有研究顯示，枸地氯雷他定治療CU臨床療效優于氯雷他定，兩種藥物安全性無差異［5］。本研究顯示，枸地氯雷他定治療CU的療效高于氯雷他定，且起效更快，其中3 例出現不良藥物反應，均為輕度嗜睡、口干、心動過速，均自行好轉，不良反應發生率明顯低于對照組，說明枸地氯雷他定治療CU安全性更高。

蕁麻疹的發病機制至今尚不十分清楚，可能涉及感染、變態反應、假變態反應和自身反應等。肥大細胞在發病中起關鍵作用，其活化并脫顆粒，導致組胺、白三烯、前列腺素等釋放，是影響蕁麻疹發生、發展、預后和治療反應的關鍵。IL-1簇類細胞因子介導固有、適應性免疫應答，與各階段炎癥反應及各類型免疫應答均有關［6］。IL-33參與機體免疫系統性疾病，如過敏性紫癜、風濕性關節炎、心血管疾病及感染等［7］，同時IL-33 能激活肥大細胞并直接促進IgE 致敏后肥大細胞脫顆粒［8］。IL-23是一種促炎細胞因子，由與IL-12共有的IL-12p40亞基（也稱為IL-12β1亞基）及p19亞基組成，由巨噬細胞和樹突細胞產生。Atwa等［6］研究顯示，CU 患者血清IL-23 水平較正常人對照組顯著增高，提示IL-23水平與CU患者整體的蕁麻疹活動相關，可能在CU發病機制中發揮重要作用。PARC/CCL-18 是一種趨化因子［9］，主要由抗原提呈細胞分泌、由單核細胞和肺巨噬細胞產生，已在特應性皮炎患者中觀察到PARC/CCL-18 水平顯著增高［10］，其受體尚不清楚，但這種趨化因子能吸引CD4和CD8 陽性的幼稚T 細胞、B 淋巴細胞和未成熟樹突細胞，故認為它參與初次免疫應答。由此可見，IL-33、IL-23 及PARC/CCL-18 均與慢性炎癥性疾病相關，可能在變態反應性及自身免疫性疾病的診斷、病情嚴重程度評估和治療效果監測中有重要的臨床價值。本研究顯示，兩組患者在治療后血清IL-23、IL-33、PARC/CCL-18均出現顯著下降，提示抗組胺治療可顯著降低CU 患者機體炎癥反應和免疫反應水平，調控CU患者細胞因子水平，重建Th1/Th2平衡。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突