基于柏林標準診斷的急性呼吸窘迫綜合征患者預后影響因素研究

吳愛萍，王金柱，韓芳，李茜*

自從1967年ASHBAUGH 等學者提出急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）的概念以來，至今已走過50 多年的歷程，關于ARDS 的診斷標準和定義也經過多次修改，其中沿用較多的是1994年歐美共識會議（AECC）提出的標準［1］。2011年歐美重癥醫學會組織專家對多個中心的臨床研究數據進行薈萃分析后最終形成了新的ARDS診斷共識，并在2012年6月份發表在JAMA 上，稱之為ARDS 的“柏林標準”［2］。雖然對于ARDS 的病因機制認識逐漸深入，治療手段逐漸豐富，但是ARDS 患者總體病死率仍高達40%～50%［3］。本研究選取177 例符合ARDS 柏林標準的ARDS 患者為研究對象，采用單因素分析和多因素Logistic 回歸分析來尋找導致ARDS患者死亡的危險因素，旨在加深對該病的認識和提高救治成功率。

本研究價值及局限性：

本研究采用2012年發布的急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）柏林標準診斷出177 例ARDS 患者，通過單因素分析和多因素Logistic 回歸分析分析影響ARDS 患者預后的危險因素，結果發現年齡＞65 歲、肺內型ARDS、重度ARDS 和入院72 h 液體累積正平衡、急性生理學與慢性健康狀況評分系統Ⅱ評分（15～25 分）是導致ARDS 患者死亡的獨立危險因素，而BMI＞24.0 kg/m2則是保護因素。提示臨床醫生在接診具有這些危險因素的ARDS 患者時應該格外重視，尤其是入院72 h 液體累積平衡情況，對于指導臨床醫生的容量管理具有一定指導價值。本研究僅觀察了ARDS 患者近期（住院28 d）死亡率，尚未對其遠期死亡率進行追蹤，且本研究為單中心研究，還需要更多研究來進一步證實。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取浙江省人民醫院重癥醫學科（ICU）2012-10-01 至2017-09-30 收治的符合ARDS 柏林標準［2］（見表1）的177 例ARDS 患者為研究對象。納入標準：（1）年齡18～75 歲；（2）入住ICU 時間＞72 h。 排除標準：（1）既往有肺部腫瘤或行肺葉切除術；（2）疾病終末期；（3）合并血液系統疾病、風濕免疫性疾病及其他類型腫瘤疾??；（4）臨床資料不完整。

1.2 研究方法

1.2.1 治療方法 患者入院后均積極完善相關檢查，積極治療原發疾病的同時給予抑酸護胃、抗感染、營養支持、升壓等綜合治療，根據具體病情選擇無創通氣或有創機械通氣，如合并休克給予限制性液體復蘇，必要時給予體外膜肺氧合（ECMO）治療。在入院時均立刻完善生命體征檢測及血液、生化、炎癥等指標檢測，詳細記錄其既往史、個人史等情況，記錄患者住院28 d 生存結局，分為生存組和死亡組。

1.2.2 觀察指標 （1）基本臨床資料：包括性別、年齡、發病至就診時間、BMI、ARDS 類型、ARDS 分級及既往史；（2）疾病及治療情況：是否合并休克、是否接受ECMO 治療、是否接受糖皮質激素治療、入院72 h 液體累積平衡情況、是否接受有創機械通氣、是否接受持續性腎臟替代治療（CRRT）、開通腸內營養時間及有創機械通氣時間；（3）入院時疾病嚴重程度評分：包括急性生理學與慢性健康狀況評分系統Ⅱ（APACHE Ⅱ）評分和序貫器官衰竭評估（SOFA）評分；（4）入院時實驗室檢查指標：包括血細胞比容（Hct）、血小板計數（PLT）、白細胞計數（WBC）、乳酸（Lac）、C 反應蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）、清蛋白（Alb）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）。

表1 ARDS 柏林標準Table 1 Berlin definition of ARDS

1.3 統計學方法 采用SPSS 22.0 軟件進行統計學分析。計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用成組t 檢驗；計數資料以相對數表示，兩組間比較采用χ2檢驗。采用單因素分析和多因素Logistic 回歸分析研究ARDS 患者預后的影響因素。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療結果 177 例患者中79 例（44.6%）存活（生存組），98 例（55.4%）死亡（死亡組）。

2.2 基本臨床資料 177 例患者中男118 例（66.7%）、女59例（33.3%）；年齡34～72歲，平均年齡（53.2±4.5）歲；BMI 17.2～34.6 kg/m2，平均（22.6±3.2）kg/m2。兩組年齡、BMI、ARDS 類型、ARDS 分級、COPD 病史比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組性別、發病至就診時間及高血壓、糖尿病、高脂血癥史比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表2）。

2.3 疾病及治療情況 兩組合并休克率、入院72 h 液體累積平衡情況、接受CRRT 率、有創機械通氣時間比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組接受ECMO 治療率、接受糖皮質激素治療情況、接受有創機械通氣率、開通腸內營養時間比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表2）。

2.4 入院時疾病嚴重程度評分 兩組APACHE Ⅱ評分和SOFA評分比較，差異有統計學意義（P＜0.05，見表2）。

2.5 入院時實驗室檢查指標 兩組Scr 比較，差異有統計學意義（P＜0.05），兩組Hct、PLT、WBC、Lac、CRP、PCT、BUN、Alb、ALT 比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表2）。

2.6 ARDS 患者預后影響因素的多因素Logistic 回歸分析 以患者住院28 d 生存結局為因變量，以單因素分析差異有統計學意義的變量為自變量（賦值見表3）進行多因素Logistic 回歸分析，結果顯示年齡（＞65 歲）、ARDS 類型（肺內型）、ARDS 分級（重度）、入院72 h 液體累積平衡（正平衡）和APACHE Ⅱ評分（15～25 分）是ARDS 患者預后的危險因素，而BMI（＞24.0 kg/m2）則是其保護因素（P＜0.05，見表4）。

3 討論

ARDS 是一組臨床綜合征，主要臨床特點是進行性呼吸窘迫和頑固性低氧血癥，其診斷標準幾經變遷， 從1967年ASHBAUGH 等第1 次提出ARDS 概念到1994年AECC 提出的標準［4-5］，再到2012年柏林標準，隨著人們對于ARDS 病理生理機制的深入認識和臨床救治水平的提高，ARDS 的總體病死率已經降低至32%～50%，但其仍然是導致ICU 患者死亡的常見原因之一［6-7］。本研究選擇基于ARDS 柏林標準診斷的177 例ARDS 患者為研究對象，經積極治療后住院28 d 時存活79 例、死亡98 例，病死率為55.4%，病死率較大多數文獻報道的32%～50%高［8］，考慮與納入患者病情較重（即APACHE Ⅱ評分和SOFA 評分較高）有關。本研究中98 例死亡患者主要死因為嚴重的氧合功能障礙引起的循環衰竭（46 例，46.9%），其次為感染性休克引起的多器官功能障礙綜合征（MODS）（38 例，38.8%）。多因素Logistic 回歸分析結果發現年齡（＞65 歲）、ARDS類型（肺內型）、ARDS 分級（重度）、入院72 h 液體累積平衡（正平衡）和APACHE Ⅱ評分（15～25分）是導致ARDS 患者死亡的危險因素，而BMI（＞24.0 kg/m2）則是其保護因素。

表2 ARDS 患者預后影響因素的單因素分析Table 2 Univariate analysis of influencing risk factors for patients with ARDS

表3 ARDS 患者預后影響因素的多因素Logistic 回歸分析賦值Table 3 Codes and assignments of variables and corresponding mortality rate

表4 ARDS 患者預后影響因素的多因素Logistic 回歸分析Table 4 Multivariate Logistic regression analysis of influence factors for patients with ARDS

3.1 隨著我國社會逐漸進入老齡化階段，入住ICU 的患者中高齡患者也越來越多，諸多研究均已證實年齡＞65 歲是導致患者死亡率增加的獨立危險因素［9］，主要是因為高齡患者器官功能準備和代償能力降低，發生ARDS 時機體容易繼發多器官功能障礙，引起MODS，增加治療難度和病死率，這一點與VILLAR 等［10］的研究結果一致。

3.2 對于引起ARDS 的原因大致分為肺內型和肺外型，肺內型ARDS 是由于肺部本身的病變引起的ARDS，而肺外型ARDS 指的是肺部以外的疾病引起的ARDS，多見于嚴重的創傷、休克、急性重癥胰腺炎等。有研究顯示肺內型ARDS 患者的死亡率更高［11］。本研究中肺內型和肺外型ARDS 患者死亡率分別為63.6（68/107）和42.9（68/107），多因素Logistic 回歸分析顯示肺內型ARDS 患者死亡風險明顯增加〔OR=1.055，95%CI（0.424，3.423）〕。雖然肺內型和肺外型ARDS 均以膿毒癥為主，但是肺內型ARDS 患者因為本身肺部病變存在肺功能較差、肺部病變恢復慢等，導致治療難度增加，而且即使肺內型ARDS 患者治療后存活，其生活質量也明顯低于肺外型ARDS 患者［12］。

3.3 ARDS 分級是柏林標準與AECC 標準中差別較大的一點，在這一新的標準中摒棄了原有的急性肺損傷（ALI）定義，按照氧合指數分為輕、中、重度3 個級別，并且規定了所有患者必須在有低水平呼氣末正壓（PEEP）的支持下仍存在低氧血癥，更加符合ARDS患者的病理生理機制［13］。本研究顯示ARDS 分級（重度）是ARDS 患者預后的危險因素，推測重度ARDS 患者全身缺氧程度更加嚴重，從而全身組織器官的損傷也更加嚴重和難以恢復，即使這部分患者生存下來，其遠期生活質量也較輕度ARDS 患者差［14］。此外，對于重度ARDS 患者氧合難以維持時部分患者常需要采用肺復張、俯臥位通氣或ECMO 治療，部分患者可能因實施這些治療出現的并發癥而加重病情，導致病死率的增加［15］。

3.4 研究顯示相當一部分ARDS 患者合并休克［16］，本研究中這一比例為55.4%（98/177），目前對于合并休克的ARDS 患者提倡“限制性補液”，避免在維持血壓過程中輸入過多的晶體液從而加重肺水腫和缺氧程度，因此調控液體的入量和出量對于改善病情具有重要的臨床意義［17］。本研究顯示入院72 h 液體累積平衡（正平衡）是ARDS 患者預后的危險因素。提示在臨床上救治ARDS 患者時在最初的72 h 盡可能實現液體負平衡，必要時行CRRT［18］。周宇輝［19］的研究發現對ARDS 患者實施限制性液體管理策略，即保守組最初72 h 液體累積平衡為（394.4±102.5）ml，而開放組為 （5071.4±126.6）ml，結果顯示，保守組機械通氣時間明顯縮短，且生存質量得分明顯高于開放組，認為限制性液體管理對于ARDS 患者更為有利。

3.5 APACHE Ⅱ評分是評估危重患者病情嚴重程度的可靠客觀性工具，目前在ICU 內廣泛應用，對于評估患者預后也有重要的臨床價值［20］。研究表明APACHE Ⅱ評分在10～20 分的患者病死率約為50%，而＞20 分的患者其病死率則高達80%以上［21］。本研究顯示生存組和死亡組患者APACHE Ⅱ評分有明顯差異，但多因素Logistic 回歸分析顯示APACHE Ⅱ評分15～25 分為ARDS 患者預后的危險因素，考慮與APACHE Ⅱ評分＞25 分的患者比例較少有關。

3.6 本研究還發現對于BMI 較高的患者來說其病死率反而降低，提示對于ARDS 患者來說過高的BMI 反而具有保護作用。諸多研究認為肥胖可以引起眾多代謝性疾病并增加心肺腦血管疾病發生率，并且是引起AKI的獨立危險因素，從而增加重癥患者死亡率［22］。對于ARDS 患者來說BMI 對其預后的研究較少，GONG 等［22］的研究認為過高的BMI 會增加住院時間和ARDS 發生率，但是不影響其病死率，其解釋為肥胖患者容易出現呼吸衰竭而被誤診為ARDS，從而增加了早期接受有創機械通氣的概率和ALI 的發生率，加上肥胖患者潮氣量和呼氣末正壓均會明顯增加從而加重ARDS 的病情。本研究顯示BMI＞24.0 kg/m2是ARDS 患者預后的保護因素，筆者認為這一點與目前臨床上對于ARDS 患者設置“小潮氣量”欠規范有關，指南中推薦的4～6 ml/kg 的小潮氣量在現實中往往難以實現，造成的結果是對于BMI正常的患者潮氣量過大，而對于BMI 過高的患者則相對來說符合“小潮氣量”，從而在一定程度上實現“肺保護性通氣策略”［23］。

綜上所述，年齡（＞65 歲）、ARDS 類型（肺內型）、ARDS 分級（重度）、入院72 h 液體累積平衡（正平衡）和APACHE Ⅱ評分（15～25 分）是導致ARDS 患者死亡的危險因素，而BMI（＞24.0 kg/m2）則是其保護因素。在臨床工作中對于具備這些危險因素的ARDS 患者應格外關注，盡可能降低死亡率。