加拿大天然健康產品管理的模式及啟示

田 明,趙靜波,張孜儀,3

(1.北京大學政府管理學院,北京 100871; 2.國家食品藥品監管總局高級研修學院,北京 100073; 3.中南財經政法大學公共管理學院,湖北武漢 430073)

加拿大作為世界上最早對功能性食品有明確法律規定的國家之一,在功能性食品的管理方面有著豐富的經驗。隨著經濟的發展和社會的進步,人們的物質和文化水平不斷提高,進而對健康問題越來越重視,功能性食品行業在這樣的環境下蓬勃發展。各國對功能性食品的定義各不相同,例如我國將此類產品歸為特殊食品并定義為保健食品,美國將此類食品定義為膳食補充劑,韓國和日本分別叫做健康功能食品和保健功能食品,加拿大則稱之為天然健康產品,核心管理法規為《天然健康產品條例》,管理部門是加拿大衛生部的下屬機構天然和非處方健康產品局(NNHPD)。加拿大天然健康產品原料管理采用名單制,與我國食品安全法要求的保健食品應當建立名稱、用量及對應功效的原料目錄吻合。

本文將對加拿大天然健康產品及其原料的管理進行梳理和分析,以便我國的保健食品管理工作者和法規制定部門借鑒。

1 加拿大天然健康產品的范疇及相關法律

1.1 加拿大天然健康產品的范疇

加拿大與我國保健食品定義范疇類似的產品主要歸屬到天然健康產品類別,還包含極少部分允許健康聲稱的普通食品。天然健康產品涵蓋的范圍比較寬,維生素礦物質補充劑、順勢療法藥物、傳統藥物、氨基酸、益生菌和特定的個人護理產品均隸屬此類別。不包括處方藥、皮下注射用藥和根據《煙草法》管理的物質或者根據其它立法,如《控制藥品和物質法》管理的物質[1]。

《天然健康產品條例》規定天然健康產品定義,包括用途和原料兩個方面。天然健康產品的用途,包括:診斷、治療、減輕和預防疾病、精神失常等異常狀況或疾病癥狀，恢復或糾正器官功能，或調節器官功能等功效。天然健康產品的原料允許使用的類別見表1。

表1 天然健康產品可含有的物質Table 1 Substances that natural health products can contain

1.2 加拿大天然健康產品的相關法律

針對天然健康產品,加拿大以《食品和藥品法案》[2]為框架,以《天然健康產品條例》[3]為核心發布了一系列配套管理的法規和辦法,包括《天然健康產品途徑》[4]、《天然健康產品許可申請的管理》[5]、《進行現代健康聲稱的天然健康產品許可辦法》[6]和《作為傳統藥物使用的天然健康產品許可辦法》[7]。

2 加拿大天然健康產品的原料管理

加拿大衛生部根據《天然健康產品條例》附錄一(見表1)設立的天然健康產品可含物質的名單對原料實施管理?；谝颜莆盏奶烊唤】诞a品信息,相關國際標準和藥典等明確的信息的積累,加拿大衛生部進一步建立了原料及其功能相結合目錄,即天然健康產品專論(monographs)。專論中還規定了原料名稱、來源、用量范圍、適宜人群、質量要求等標準化信息。天然健康產品專論均收錄到加拿大衛生部的天然健康產品成分數據庫中,以便于公眾進行查詢[8]。

天然健康產品專論包括單一成分專論(Single Ingredient Monographs)和產品專論(Product Monographs)。前者為只含有單一確定功效成分的標準化信息;后者適用于含一種以上的功效成分或某一類功效成分(如多種維生素、益生菌等)組成的產品的標準化信息。由于已收錄到數據庫中的天然健康產品專論,其功效成分的安全性和功效的科學性已獲驗證,因此申請者可引用專論來支持其產品的申請。加拿大衛生部現已發布了超過270個專論,隨著已掌握天然健康產品信息的不斷積累,加拿大衛生部將繼續修改及增補專論,公眾可以向NNHPD提出增加專論的建議[9],但NNHPD暫未提供具體提交建議的指引或方法。

天然健康產品申請者若使用成分目錄以外的成分,需在產品申請前向NNHPD提交成分列入成分目錄的請求[10],只有成分被認定可接受,并加入到成分目錄后,申請人方可繼續提交產品的申請。因此隨著申請的積累,數據庫中可用成分目錄也會相應進行增補。

依據《進行現代健康聲稱的天然健康產品許可辦法》,在保證安全性的前提下,允許申請者對天然健康產品原料進行復配,其中包括以下的情況。

允許列入到條例中(見表1)的物質進行復配,但需符合以下要求:a. 原料的復配不會導致產品風險的增加;b. 不會導致產品功能的下降;c. 不會產生相互矛盾的使用效果。

允許列入到單一成分專論的原料進行復配,但需符合以下基本要求(包括但不僅限于):a. 由于部分聲稱的功能需在一定的推薦使用條件下才能體現,因此要求引用自專論的使用條件的具體要求是相同或可相容的(包括:服用方式、劑型、劑量、適宜人群、持續使用期限、風險信息等);b. 在確保復配產品中所有功效成分安全性的基礎上,要求至少對其中一種功效成分進行健康功能聲稱;c. 產品風險信息中的限制性要求不能與健康功能聲稱相沖突。當出現以下情況時,包括:發布復配產品不良反應報告、出現新證據或引起消費者擔憂,NNHPD可以要求申請者提供額外的證據以進一步證明產品的安全性和功效性。

3 加拿大天然健康產品的聲稱管理

加拿大允許天然健康產品進行健康聲稱,但須在申請天然健康產品許可過程中同時進行申報。健康聲稱管理的重點放在申請產品安全性和功能聲稱的科學性和真實性評價上。申請者需依據規定針對申請產品的健康聲稱提供不同強度的安全性和功效性支持性證據。

3.1 加拿大天然健康產品的聲稱途徑

依據加拿大現行的法規,天然健康產品申請者可以從三個途徑申請天然健康產品的健康聲稱,包括:參考NNHPD認可的已明確的信息,其中主要參考天然健康產品專論中的健康聲稱進行申請;依據《進行現代健康聲稱的天然健康產品許可辦法》的要求進行現代健康聲稱申請;依據《作為傳統藥物使用的天然健康產品許可辦法》的要求進行傳統健康聲稱申請。

3.2 加拿大天然健康產品現代健康聲稱的劃分及要求

現代健康聲稱可劃分為三類,包括針對嚴重、一般性、輕微疾病等不同的健康狀態的聲稱;針對診斷、治療、治愈、降低風險、預防、一般健康維持/支持/促進和抗氧化等不同健康作用的聲稱;針對低療效作用的一般健康聲稱。

申請者依據《進行現代健康聲稱的天然健康產品許可辦法》對產品進行現代健康聲稱時不能對以下四類天然健康產品進行現代健康聲稱,包括傳統藥物、順勢療法藥物、參考NNHPD標簽標準證明的天然健康產品和以及《天然健康產品條例》中“60 d處置”條款中所定義的天然健康產品,“60 d處置” 條款中所定義的天然健康產品指在申請的天然健康產品中僅含有一種功效成分,且該成分為專論中的功效成分,或申請的天然健康產品中含有多種功效成分,且這些成分為專論中多種功效成分的組合。

根據健康聲稱及產品/成分整體風險的不同,申請者需提交不同強度的安全性和功效性證據。因此采用基于風險評估的方法對申請產品進行分類管理,依據申請的產品的風險高低分為高、中、低三個類別(見圖1)。如劃分為低風險類別的產品,不能進行支持暗示治療、預防或治愈主要疾病的聲稱;高風險類別的產品能夠進行支持治療、治愈或預防嚴重疾病的聲稱;中風險類別的產品介于兩者之間。

圖1 安全性和功效性證據風險等級的風險評估方法Fig.1 Risk assessment method for safety and efficacy evidence risk level注:需針對每一個功效成分、每一個聲稱和每一個產品進行評估。

3.3 加拿大天然健康產品傳統健康聲稱的要求

對于傳統聲稱的管理,作為傳統藥物使用的天然健康產品允許進行傳統聲稱,相關辦法要求申請產品的理論依據來源于單一公認的傳統醫藥體系,如傳統中醫體系,傳統印度治療體系,包括產品的原料、原料組合及其制備方法等。安全性方面已明確的信息包括專著、臨床試驗報告和實驗觀察報告等;功能聲稱方面包括傳統中醫藥原料專著和中國藥典等。同時不允許對嚴重疾病(包括但不僅限于《食品和藥品法案》Schedule A所列的嚴重疾病,如癌癥、糖尿病和哮喘等)作傳統使用聲稱。

依據《食品和藥品法案》規定,天然健康產品不允許針對公眾進行涉及《食品和藥品法案》Schedule A所列嚴重疾病的治療或治愈聲稱,嚴重疾病包括:癌癥、高血壓、充血性心力衰竭、糖尿病等?！稑撕炓髾z查表》規定NNHPD不再審查標簽中的廣告詞,需由申請人確保產品標簽中不得出現對產品進行虛假、誤導或欺騙性的廣告聲稱。上市銷售的天然健康產品標簽信息還要求須符合《標簽要求檢查信息》所有要求。

4 加拿大天然健康產品的審批管理

天然健康產品上市管理主要采取分級注冊的管理方式,審查的重點放在產品的安全性和功能聲稱上。2012年公布的《天然健康產品途徑》引入了新的分級管理方式,以便為行業提供更有效和靈活的產品上市途徑。新管理方式依據產品的安全性和功效性證據確定性的高低對申請產品進行分級管理,證據確定性越高的產品所需審查的時間越短,實施越簡化的管理方式[4]。NNHPD主要基于已獲許可的超過80000個天然健康產品的信息及已明確的信息(Pre-cleared information,PCI)確定申請產品安全性和功效性信息確定性的高低,其中已明確的信息主要包括專論、藥典、標簽標準、國際標準等公認的信息。據此產品申請分為三個類別并分別采取不同上市前管理方式(見圖2),分別為:

圖2 天然健康產品申請許可分類及受理時間Fig.2 Natural health product application permit classification and acceptance time

第Ⅰ類:安全性和功能性證據確定性高,采取簡化注冊管理方式;

第Ⅱ類:安全性和功能性證據確定性為中等,采取注冊管理方式;

第Ⅲ類:安全性和功能性證據確定性低,采取嚴格注冊管理方式。

4.1 注冊程序及資料要求

如表2，由于第Ⅰ類申請的產品確定性高,完全符合單個天然健康產品專論(包括單一成分專論或產品專論)的所有要求,包括來源原料、服用方式、劑型/劑量、允許聲稱的功能、質量指標等參數,所以第Ⅰ類申請的產品要求相對簡化。申請者可通過電子申請系統eSB提交的資料,主要包括:電子版產品許可申請表(ePLA)及整合在其中的專論證明(monograph attestation),并在申請表中選擇“藥典類(Compendial)”申請。針對第Ⅰ類,只要完整性符合要求,申請人將在10個工作日內收到產品許可證,同時在授予一個八位數的天然健康產品編碼“NPN 12345678”標注于產品標簽上。如果申請中存在關于管理內容方面的缺陷,申請人將會收到不受理通知書。如果申請人要求重新提交申請,必須按照一次新的申請進行處理。

表2 天然健康產品許可申請管理的流程Table 2 Natural health product license application management process

第Ⅱ類申請的產品所使用的每種原料均符合對應的單一專論,但產品的各方面情況需通過多個專論的組合才能得到支持,無法通過單一專論進行支持。目前,NNHPD正在努力拓寬第Ⅱ類申請的適用范圍,如產品所使用原料的安全性已得到NNHPD充分認可但尚未建立專論的情況。由于第Ⅱ類申請的產品確定性為中等,所以NNHPD需對申請產品進行30d的基于風險的評估和審查。申請者除需提交電子版產品許可申請表和單獨的專論證明表證實產品中原料與多個專論的符合情況外,還需提交不能被專論證實的原料安全性和功能聲稱證據。審查基本程序包括:a)NNHPD檢查申請資料的完整性(10 d內);b)資料完整,向申請人發出申請確認函,不完整,發出不受理通知書;c)依據《產品許可指引文件》[11]篩查資料,及篩查申請產品的安全性和功效性證據;d)符合要求,NNHPD核發產品許可證和授予天然健康產品編碼(30 d內);e)申請存在關于管理內容方面的缺陷,發送申請拒絕函;f)若NNHPD認為Ⅱ類申請的產品的安全性和功能聲稱證據存在較高不確定性,將按照第Ⅲ類申請的要求繼續對產品進行全面評估。

由于第Ⅲ類申請的產品存在較高的不確定性,因此NNHPD需對申請資料中的安全性和功能聲稱的支持性證據進行全面評估。在進行全面評估前,NNHPD也需對提交的資料的完整性進行檢查和符合性進行篩查。經全面評估后(180 d內),NNHPD將發信通知申請者進一步的情況:a)確認符合要求后,發送產品許可證和授予天然健康產品編碼;b)評估中發現資料存在重要缺陷或信息缺失,發送申請拒絕函。三種類型天然健康產品許可申請的管理流程及NNHPD的流程詳見表2。

4.2 評估審查重點

第Ⅰ類申請的產品其安全性和功能聲稱確定性高,因此NNHPD主要審查申請資料的完整性,不對資料進行評估。

第Ⅱ類申請的產品,其安全性和功能聲稱確定性為中等,因此NNHPD除需審查產品原料與專論的符合情況,還需審查和評估不能由專論支持的原料/原料組合的安全性和功能聲稱證據。

第Ⅲ類申請的產品,其安全性和功效性證據的確定性較低,其原因包括但不限于以下的情況:a)產品含有新成分或成分組合;b)產品針對嚴重疾病/不適狀態進行的此前未獲許可的聲稱;c)產品可能存在顯著的安全性問題。第Ⅲ類申請的產品,若部分功效成分或組合可由專論支持,則申請者可提交獨立的專論證明表格證明其與專論的符合性;針對專論不支持的部分,申請者需依據產品功能聲稱強度不同而提交相應的支持性證據。如申請者可根據《進行現代健康聲稱的天然健康產品許可辦法》中《不同風險類別的最低可接受安全性和功效性證據表》提交支持性證據。其中規定高風險類別需至少提交一份臨床Ⅲ期或Ⅳ期的試驗報告(隨機,對照和合理設計的)或其他相當的證據;中風險類別需至少提交一份臨床Ⅱ期的試驗報告及兩份強度相當或更高的報告;低風險類別至少提交一份臨床Ⅱ期的試驗報告及兩份強度相當或更高的報告。此外,申請者還可能需針對使用條件包括服用方式、劑型、劑量等和功效成分的化學形式、物理形式,成分來源等提交相應的支持性材料。例如針對劑型,若為不常見的劑型且其成分不穩定則需提供劑型的安全性證據;若劑型可影響到產品的藥物動力學,需提交對產品功效性是否存在潛在影響的功效性證據。

隨著新天然健康產品安全性和功效性證據信息的不斷積累和增加,NNHPD將會相應地對專論進行修改和增補。隨著發布專論的積累,獲認可的已明確信息不斷增加,NNHPD將推動高不確定性的申請類別向低不確定性的申請類別轉移,如第Ⅲ類向第Ⅱ類轉移,第Ⅱ類向第Ⅰ類轉移。

5 加拿大天然健康產品及其原料管理對我國保健食品的啟示

加拿大的保健食品及其原料管理,在管理模式上和我國有很多相似之處,兩國都強調政府在保健食品質量和安全方面的監管作用,因而采取了名單制為核心的審查、評估體系,并建立了嚴格的管理保健食品的聲稱制度。但是,通過上文的分析可以看到,加拿大的保健食品無論在原料目錄的設置上還是產品聲稱的程序和內容上都做了更為細致的制度安排,具體而言,加拿大的管理模式對我國保健食品原料及其管理有如下幾點啟示。

5.1 擴展保健食品原料目錄范圍,加快原料目錄修訂進程

首先,應填補原料目錄中原料復配規定的空白。加拿大的原料目錄中有關于原料復配的規定是有必要的,因為目錄表中某些原料的復配可能導致產品風險增加、功能下降或者產生矛盾的使用效果,而絕大多數保健品都是復配而成的。因而,讓產品申請者在不同條件下提供相應的安全性和功效性方面的證明,能較為有效地避免或減少因原料復配帶來的風險。

其次,就單一的原料來看,我國原料目錄需要進一步完善和擴充。例如,出現在加拿大原料目錄中的必需脂肪酸和益生菌等原料,實際上已經被我國的保健食品廣泛的使用了,并多次通過了國家食品藥品監督總局的評審,但目前仍然沒有進入保健品原料的目錄。2015年修訂的《中華人民共和國食品安全法》第七十七條規定“對使用保健食品原料目錄以外原料的保健食品作出準予注冊決定的,應當及時將該原料納入保健食品原料目錄”。應該加快目錄修訂、增訂的進程,尤其是那些已經被多次注冊過的原料,有計劃地推進目錄修訂工作。更為完備的保健品原料目錄,既能提高保健食品原料管理的規范化程度,又將大大提高審查審批的效率。

5.2 建立簡易注冊程序,合理規劃評審資源

加拿大的保健食品審批,依據產品安全性和功效性信息確定性高低分為三個類別,分別接受三種不同嚴格程度和不同時長的審核。我國目前對保健食品的審批主要有注冊與備案兩個程序:注冊適用于使用保健食品原料目錄以外原料的保健食品,首次進口的保健食品(屬于補充維生素、礦物質等營養物質的保健食品除外);備案適用于使用的原料已經列入保健食品原料目錄的保健食品,首次進口的屬于補充維生素、礦物質等營養物質的保健食品[12]。

我國注冊、審核的程序設計思路和加拿大是一致的,都以“原料信息的確定性”作為區分程序繁簡的依據;不同之處在于加拿大用以判斷確定性的依據是“已獲許可的超過80000個天然健康產品的信息及已明確的信息”,而我國的判斷依據主要是待評審原料是否在原料目錄中、產品是否為進口產品。

我國做法的優點在于規則清晰明了,便于申請人區分,但同時使得那些曾經通過審評、但尚未進入原料目錄的原料被重復的審評。而實際上,曾經通過審評本身已經能夠說明該原料比那些從未接受過審評的原料具有更高的確定性。所以,讓兩者適用同樣嚴格的程序,即降低了審批效率,也不利于集中有限行政資源在更需要仔細評審的地方——那些初次被評審的原料。

因此,建議在現有程序上,借鑒加拿大分流產品申請的做法,建立簡易注冊程序——將那些原料尚未納入原料目錄,但先前已經通過評審(或通過一定次數評審)的原料,制作“臨時原料清單”,將使用這些原料的保健食品納入簡易程序,規定較短的審評時間。穩妥起見,如果簡易程序審評期間發現可能導致不通過的問題,可徑行轉為普通注冊程序。適用簡易程序還是普通程序也可由申請人選擇,提高制度靈活性。

5.3 建立多級聲稱管理,理順聲稱類別的邏輯層次

加拿大的健康產品聲稱管理中,天然健康產品依據產品的安全性和功效性來劃分產品的風險——高、中、低,傳統聲稱也要經過相應的風險評估。這種聲稱并不指向產品的具體功能,而是指向產品的功效性和安全性這種程度性指標。與之對應的是中國要求所有保健食品需一律聲明“本品不能代替藥物”。該聲明雖然也起到了風險的提醒作用,嚴格區分了保健食品和藥品,但它卻模糊了不同類型保健品之間的功能性和安全性的差異。其本意是想保護消費者不受虛假、夸大宣傳的影響,但因為簡單的二分法提供不了更多信息,同樣不利于消費者依據自身需要選擇更為個性化的產品。同時,也讓功效和安全性良莠不齊的保健食品混在其中。因此,是否可以嘗試在現有“本品不能代替藥物”的基礎上,增加對保健食品功效性和安全性不同層級的、更為細致的聲明。

因為加拿大的聲明是依據程度劃分的,因而不同聲稱之間天然具有排他性。而我國聲明制度是依據產品功效建立的,由27個功能聲稱組成,27個聲稱之間沒有分層。也就是說,這些功效實際上是列舉式的,它們之間不可避免的存在交叉或包含等邏輯上不周延的情況。例如,相比于增強記憶力,增強免疫力、抗氧化功能相對而言是一個寬泛的概念,應該作為一個類別的聲稱,而增強記憶力則應該處于某個類別聲稱下的某個具體聲稱。否則,則給了商家夸大甚至虛假宣傳的空間。因此,建議重新梳理我國的功效聲稱名錄,讓聲稱管理更加嚴謹、規范。