Hsp90 作為腫瘤或癌癥藥物靶點的研究進展

薛文池　李笑　曹順道　王澤茜　賀春霞

【摘 要】熱休克蛋白90（ Heat shock protein 90，HSP90） 是在遺傳上有高度保守的HSP 成員之一。Hsp90作為一種分子伴侶，在其底物蛋白進行正確折疊中起到重要作用，而研究發現，HSP90 的底物蛋白在腫瘤中存在高表達，如C-Met，AKT等，HSP90 與腫瘤細胞的一系列生物學行為有密切的聯系，進而成為開發腫瘤藥物的新型靶點。因此對Hsp90 的深入研究，可以促進對腫瘤的進一步探索，具有十分重要的臨床意義。

【關鍵詞】熱休克蛋白90;藥物靶點;抗腫瘤

中圖分類號： TQ460.6-18 文獻標識碼： A 文章編號： 2095-2457（2019）15-0198-002

DOI：10.19694/j.cnki.issn2095-2457.2019.15.094

Research Progress of Hsp90 as a Target for Cancer or Cancer Drugs

XUE Wen-chi LI Xiao CAO Shun-dao WANG Ze-qian HE Chun-xia

（Xian Medical University，Xian Shaanxi 710021，China）

【Abstract】Heat shock protein 90 （HSP90） is one of the genetically highly conserved HSP members. As a molecular chaperone， Hsp90 plays an important role in assisting its substrate proteins to fold correctly. Studies have found that the substrate protein of HSP90 is highly expressed in tumors， such as C-Met， AKT， etc. HSP90 has been related to series biological behaviors oftumor cells are closely， which in turn become a new drug target in the area of oncology drug development. Therefore， intensive research on HSP90 will promote further exploration of tumors， which has very important clinical significance.

【Key words】Heat shock protein 90; Drug target; Anti-tumor

0 前言

癌癥是全球范圍內影響人類生命健康的主要疾病之一。在我國，癌癥發生率和死亡率持續攀升?，F階段，藥物學家已經在分子水平上對腫瘤的發生和發展有一定的了解。熱休克蛋白（heat shock proteins，HSPs）是身體在應激狀態下合成的一類蛋白質[1]。根據最新發現，Hsp90 在細胞中的含量大約為總蛋白含量的1%～2%，同時發現Hsp90 在腫瘤細胞中蛋白正確折疊與構象成熟發揮及其重要的作用，發現在胃癌、乳腺癌、鼻咽癌等腫瘤組織中高度表達，因此成為腫瘤藥物靶點的重要靶標之一。

1 Hsp90 的結構介紹

Hsp90 的結構主要以α-α和β-β同源二聚體的形式存在于細胞漿內，每兩個單體組成一個同源二聚體[2]。單體包括三個結構區域，分別為N-端、M-端中間域和C-端結構域。人類Hsp90 主要由4種亞型組成，分別為Hsp90α亞型、Hsp90β亞型、TRAP1亞型和Grp94亞型。

2 Hsp90在腫瘤靶向中的進展

2.1 Hsp90 靶向抑制劑P7與三陰性乳腺癌

三陰性乳腺癌（TNBCs）是最具爭議的女性惡性腫瘤之一[3]。范姝婕等人[4]發現Hsp90 靶向抑制劑P7與多西紫杉醇DTX 聯合干預48h后，凋亡相關蛋白 Bcl-2與Bax表達量的比值有明顯下調，此研究表明P7與多西紫杉醇聯合使用可能對腫瘤細胞的存活具有一定的協同作用，檢測發現對細胞的凋亡率為60.6%，相比于多西紫杉醇單藥組活性更高。

2.2 Hsp90與胃癌

胃癌是危害我國人民健康的重大疾病之一，發病率位于常見致死癌癥的第2位[5]。研究發現，Hsp90在胃癌的發生與轉移中有重要作用。胃癌組織中Hsp90的陽性率與正常黏膜組織相比顯著增高。胃癌組織中Hsp90的陽性率與腫瘤分化的程度、侵犯的深度和淋巴結是否轉移及TNM分期相關[6]。

2.3 Hsp90與鼻咽癌

鼻咽癌在全世界的發病率并不高，但有地域分布特點，其具有強侵襲性，常出現遠處轉移，從而危及患者生命安全，進而導致死亡等情況的發生[7]。龔永謙等人[8]發現患者組的Hsp90陽性表達率82.76%比正常組26.67%顯著增高，并發現蛋白表達陽性患者N2～N3分期患者百分比、T3～T4分期患者百分比和LVD均高于相應陰性患者，差異存在統計學意義（P<0.05）。

2.4 Hsp90與肺癌

肺癌多年占據我國惡性腫瘤死亡首位，具有死亡率較高、預后性較差、且發病年齡趨于年輕。研究人員通過血清腫瘤標志物聯合Ki-67和Hsp90α 進而檢測肺癌。結果發現[9]肺癌組患者Hsp90α 表達水平和陽性率均高于對照組，差異存在統計學意義（P<0.05）.從而得出血清腫瘤標志物聯合Hsp90α 檢測肺癌的檢出率相比于單一指標高。

2.5 Hsp90與肝癌

原發性肝癌是繼肺癌和胃癌之后的全球范圍內的第三大惡性腫瘤。常見的是肝細胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC），發病率占總發病率的90%[10]。研究人員發現[11]，肝癌的發生風險與Hsp90 rs8005905與rs3742429的基因多態性之間存在差異性。推測出Hsp90 可能是通過SIRT3的表達而實現的對肝癌細胞增殖、侵襲以及轉移過程的促進作用。

2.6 Hsp90與食管鱗癌及食管胃交界部腺癌

食管癌是一種常見的惡性消化道腫瘤。在我國，食管癌在男性患者中的發病率居惡性腫瘤第4位，女性在第7位[12]。劉世全[13]等人發現食管鱗癌及食管胃交界部腺癌組織中的Hsp90的陽性表達率均高于對照組，并發現在組織中EGFR與Hsp90的表達成相關性，且結果提示Hsp90與腫瘤患者的預后有關。

3 總結與展望

Hsp90在腫瘤發生發展中發揮重要作用，因而成為備受關注的抗腫瘤藥物靶標以及抗腫瘤新藥研發的熱點領域。在近些年來的研究中，有一部分已經獲得了比較理想的效果，但是在Hsp90不同亞型的不同療效，臨床試驗中的具體的治療方案，Hsp90的結構高度同源性等問題仍需要進一步研究?？傊?，雖然在Hsp90的研究中仍然有未知的地方，但相信在隨著研究的進行，Hsp90在腫瘤的發生、發展和轉移過程中發揮的作用將進一步明確。

【參考文獻】

[1]Welch WJ. Mammslian stress response： cell physiology structure/function of stress proteins， and implications formedicine and disease. Physiol Rev， 1992，72：1063-1081.

[2]Stebbins C E， Russo A A， Schneider C， et al. Crystal structure of an Hsp90-geldanamycin complex： targeting of a protein chaperone by an antitumor agent. Cell，1997，89（2）：239-250.

[3]Jitariu AA， Campean AM， Ribatti D， et al. Triple negative breast cancer： the kiss of death[J].Oncotarget，2017，8： 46652-46662.

[4]范姝婕，劉俊雅，王俊，劉娜斯，黃薇，楊楠，劉雁勇.HSP90靶向抑制劑P7與多西紫杉醇聯用對三陰性乳腺癌細胞的協同抗腫瘤作用[J].基礎醫學與臨床，2018，38（05）：659-663.

[5]Hazard L，O'Connor J，Scaife C. Role of radiation therapy ingastric adenocarcinoma[J]. World J Gastroenterol，2006，12（ 10）：1511-152.

[6]王福根，高福平，魏謹，馬平.熱休克蛋白90在胃癌組織中表達的初步研究[J].安徽醫學，2015，36（12）：1457-1459.

[7]Cao SM，Simons MJ，Qian CN. The prevalence and prevention of nasopharyngeal carcinoma in China[J]. Chin JCancer，2011，30（ 2） ： 114 - 119.

[8]龔永謙，程愛蘭，劉潔.鼻咽癌組織EGFR、HSP90A和組織蛋白酶D表達水平及其與腫瘤侵襲轉移的關系分析[J].重慶醫學，2018，47（16）：2158-2161.

[9]張翠紅，夏云亞，胡佩，仇家高.血清腫瘤標志物聯合Ki-67、HSP90α檢測肺癌的診斷價值及臨床意義[J].國際檢驗醫學雜志，2019，40（08）：987-990.

[10]馮文杏，周小舟，張衛，韓志毅，孫新鋒，馬文峰.原發性肝癌生物標志物與中醫微觀辨證學創新和發展[J/OL].中醫藥信息，2019（03）：60-63.

[11]高明.HSP90、SIRT3基因多態性與肝癌發病風險及其在肝癌中表達與侵襲間的相關性研究[D].安徽醫科大學，2016.

[12]蔡琳，陳南征，張勇，張廣健，付軍科，吳齊飛.CAC1在食管鱗癌組織中的表達及臨床意義[J/OL].現代腫瘤醫學，2019（09）：1551-1554.

[13]劉世全.食管鱗癌及食管胃交界部腺癌中EGFR、Her-2及Hsp90α的表達及對預后的影響[D].河北醫科大學，2014.