非感染性主動脈炎患者的單中心回顧性分析

戴曉敏 孫曉寧 馬玲瑛 陳慧勇 張卓君 閆 焱 王春生 姜林娣,3

(1復旦大學附屬中山醫院風濕免疫科,2心臟外科 上海 200032;3復旦大學循證醫學中心 上海 200032)

主動脈炎是主動脈及其周圍的炎癥性疾病,可分為感染性和非感染性[1]。非感染性主動脈炎最常見于大動脈炎(Takayasu’s arteritis,TA)、巨細胞動脈炎(giant cell arteritis,GCA)等大血管炎累及主動脈,其次可見于川崎病(Kawasaki disease,KD)、白塞病(Behcet’s disease,BD)、孤立性主動脈炎(isolated idiopathic aortitis,IIA)等系統性血管炎,具體發病機制仍不明確。主動脈炎根據受累部位及范圍不同可有多種臨床表現,累及心臟瓣膜導致主動脈瓣、二尖瓣等關閉不全繼而發生心功能不全,累及主動脈根部包括主動脈竇部、瓣環、冠脈血管起始部等可致瓣周漏、冠心病,累及主動脈管壁可出現主動脈擴張、動脈瘤、動脈夾層等,具有較高的病危及死亡風險[2]。鑒于無菌性炎癥是主動脈炎關鍵的病理生理基礎,糖皮質激素與傳統免疫抑制劑和(或)生物制劑的聯合抗炎治療,是主動脈炎活動期誘導緩解的治療基石。在此基礎之上,通過主動脈瓣置換術、Bentall術、Carbol術、冠脈搭橋術等心臟外科手術,修復和恢復血流動力學、延緩心臟功能衰竭,是非感染性主動脈炎的主要根治性治療方法,可大大降低死亡率、改善生命質量及長期預后。本研究回顧性分析了單中心非感染性主動脈炎患者的臨床特點,旨在提高臨床醫師對此病的認識與重視、強化多學科診治合作,為制定臨床治療策略提供依據。

資 料 和 方 法

研究對象的納入和排除標準連續性納入2010年1月至2017年12月期間在復旦大學附屬中山醫院心外科和(或)風濕免疫科住院診治的非感染性主動脈炎患者。本研究通過復旦大學附屬中山醫院倫理委員會的批準,所有入組患者均簽署了知情同意書。納入標準:非感染性主動脈炎患者,即至少符合以下6條中的3條。(1)臨床癥狀:胸悶、胸痛,伴(或不伴)發熱、體重減輕和(或)乏力不適感等;(2)臨床體征:主動脈瓣區可及舒張期Ⅱ級以上雜音、心尖部可及Austin-Flint雜音和(或)雙下肢凹陷性水腫等;(3)實驗室檢查:血培養及各病原學檢測均陰性,血沉(erythrocyte sedimentation rate,ESR)和(或)C反應蛋白(C-reactive protein,CRP)等急性時相反應蛋白升高;(4)影像學:心臟超聲、數字減影血管造影(digital subtraction angiography,DSA)、計算機斷層血管造影(computed tomography angiography,CTA)、磁共振血管造影(magnetic resonance angiography,MRA)、正電子發射計算機斷層顯像(positron emission tomography,PET)等提示主動脈及其周圍病變伴炎癥;(5)手術直視下見主動脈管壁、根部和(或)升主動脈處充血、水腫、管壁增厚、假性動脈瘤等炎癥改變,和(或)主動脈瓣瓣膜關閉不全、增厚、水腫、脫垂、瓣環撕裂、瓣周漏等炎癥改變;(6)病理提示血管、瓣膜等組織非感染性炎癥。排除標準:(1)感染性心臟瓣膜及血管病變,如結核、梅毒、金黃色葡萄球菌等;(2)腫瘤相關心臟瓣膜及血管病變;(3)退行性心臟瓣膜及血管病變;(4)風濕性心臟病瓣膜病變;(5)先天性心臟瓣膜畸形病變,如馬凡綜合征等;(6)動脈粥樣硬化相關心臟瓣膜及血管病變。

臨床資料記錄非感染性主動脈炎患者的臨床資料,包括:(1)病史資料,如性別、發病年齡、診斷年齡、藥物治療等;(2)臨床癥狀與體征;(3)實驗室指標,如ESR、CRP、血小板、纖維蛋白原、肝腎功能、血糖血脂、炎癥因子、心肌酶、氨基末端腦鈉肽前體等實驗室指標;(4)心電圖、心臟超聲,CTA、MRA或PET等輔助檢查;(5)手術記錄、術后病理等。

疾病分類標準TA診斷需符合1990年美國風濕病學會(American College of Rheumatology,ACR)關于TA的分類診斷標準[3](6條中至少3條):(1)發病年齡<40歲;(2)間歇性跛行;(3)上肢動脈搏動減弱;(4)雙上肢收縮壓差≥10 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa,全文同);(5)血管雜音;(6)動脈造影異常。GCA診斷需符合1990年ACR關于GCA的分類標準[4](5條中至少3條):(1)發病年齡≥50歲;(2)新發生的頭痛;(3)顳動脈異常;(4)ESR升高;(5)動脈活檢異常。BD診斷需符合2013年BD國際研究小組(ISG)關于BD的國際分類標準[5](總分≥4分):(1)口腔潰瘍(2分);(2)生殖器潰瘍(2分);(3)眼部病變,包括前葡萄膜炎、后葡萄膜炎或視網膜血管炎(2分);(4)皮膚病變,包括假性毛囊炎、皮膚潰瘍、結節性紅斑(1分);(5)中樞神經系統受累(1分);(6)血管病變,包括動脈血栓形成、大靜脈血栓、靜脈炎或淺靜脈炎(1分);(7)針刺反應陽性(1分)。心功能評估采用1928年美國紐約心臟病學會(New York heart association,NYHA)提出的心功能分級[6]:(1)Ⅰ級:體力活動不受限制,平時一般活動不引起疲乏、心悸、呼吸困難、心絞痛等癥狀;(2)Ⅱ級:體力活動輕度受限,休息時無自覺癥狀,一般活動可出現上述癥狀,休息后很快緩解;(3)Ⅲ級:體力活動明顯受限,休息時無癥狀,輕于平時一般活動即可出現上述癥狀,休息較長時間后方可緩解;(4)Ⅳ級:不能從事任何體力活動,休息時亦有上述癥狀,體力活動后加重。

結 果

非感染性主動脈炎患者的一般特征共納入124例患者,分別為TA 45例(36.3%)、IIA 40例(32.3%)、BD 37例(29.8%)、 GCA 2例(1.6%)。其中,IIA患者的平均發病年齡、診斷年齡、手術年齡均高于TA以及BD患者,差異具有統計學意義(P<0.001),而TA與BD之間年齡差異并無統計學意義(表1)。TA以女性患者為主,BD、IIA則男性較多見。在合并癥方面,IIA合并高血壓的比例(45.0%)高于BD (27.0%)以及TA (31.1%)患者(P=0.048),其中BD患者的收縮壓最低(P<0.001)、舒張壓最高(P=0.006),差異具有統計學意義。實驗室檢查中,各組患者在ESR及CRP等炎癥指標等方面差異無統計學意義。心臟超聲檢查方面,BD患者的室間隔厚度大于TA、IIA患者(P<0.001),而主動脈根部內徑、升主動脈寬度、肺動脈寬度以及左心室射血分數(left ventricular ejection fraction,LVEF)則小于TA及IIA患者(P均<0.05),其余各心超指標差異無統計學意義。手術中探查發現,BD患者發生瓣膜穿孔的比例(25%)顯著高于TA、IIA患者(P=0.041),而IIA患者升主動脈擴張直徑[(5.3±1.1) cm]高于TA和BD患者(P=0.047)。主動脈根部、管壁、瓣環等病變在各組之間差異無統計學意義。

表1 非感染性主動脈炎患者的一般特征dTab 1 General characteristics of patients with non-infectious aortitisd

(續表)

(續表1)

Parameters BD(n=37)TA(n=45)IIA(n=40)P Aorticwallinvolvement Thickening(n)5/77/819/240.743 Ascendingaortainvolvement9/1210/1422/310.965 Dilatation(n)11/137/918/260.566 Dilatationdiameter(cm)3.7±1.64.4±1.45.3±1.1a0.047 Wallthickening(n)4/65/711/200.705 Pericardialeffusion(n)8/127/1217/250.841 Pericardialadhesion(n)3/102/122/250.251 Intraoperativeinflammation(n)6/911/1126/290.112

BD:Behcet’s disease;TA:Takayasu’s arteritis;IIA:Isolated idiopathic aortitis;SBP:Systolic blood pressure;DBP:Diastolic blood pressure;BG:Blood glucose;HbA1c:Glycated hemoglobin;TG:Triglyceride;TC:Total cholesterol;LDL-ch:Low density lipoprotein cholesterol;NT-proBNP:N-terminal pro brain natriuretic peptide;ESR:Erythrocyte sedimentation rate;CRP:C-reactive protein;SAA:Serum amyloid A;LAD:Left atrial diameter;LVEDD:Left ventricular end diastolic diameter;LVESD:Left ventricular end systolic diameter;RAE:Right atrial enlargement;RVE;Right ventricular enlargement;LVPWT:Left ventricular posterior wall thickness;AORD:Aortic root diameter;LVEF:Left ventricular ejection fraction.aThere was significant difference between IIA and BD patients.bThere was significant difference between IIA and TA patients.cThere was significant difference between TA and BD patients.dDenominators of data in the table meant the numbers of available cases,which were the same in Tab 3 and 5.

非感染性主動脈炎患者的手術治療情況124例非感染性主動脈炎患者中,共97例患者(78.2%)接受了手術治療,其中1次手術69例(71.1%)、2次手術21例(21.6%)、3次手術7例(7.2%)。97例手術患者的初始手術治療中,主動脈瓣置換術最常見(39例,40.2%),其次為Bentall術(23例,23.7%)、冠脈搭橋術(11例,11.3%)、升主動脈置換術(9例,9.3%)、全根替換術(9例,9.3%)、經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary invention,PCI)(5例,5.2%)。其他少見手術,包括Wheat術(2例)、David術(2例)、Carbol術(1例)、肺動脈取栓術(1例)、肺動脈主干重建術(1例)、肺動脈瓣置換術(1例)、主動脈瓣修補術(1例)、動脈瘤修補術(1例)、起搏器植入術(2例)以及開胸探查術(2例)。非感染性主動脈炎患者經過手術治療,術后收縮壓顯著降低(P<0.001),白介素(interleukin,IL)-6水平顯著下降(P=0.044,表2)。ESR(P=0.231)、SAA(P=0.281)水平在術后可見下降趨勢,但差異無統計學意義。心外科手術后,血小板、球蛋白、CD4淋巴細胞水平均顯著下降,差異有統計學意義(P<0.05)。

表 2 非感染性主動脈炎患者手術治療前后的實驗室指標比較Tab 2 Comparison of laboratory indexes in patients with non-infectious aortitis before and after surgery

CK-MB:Creatine kinase-MB;IL-6:Interleukin 6;Cr:Creatinine;UA:Uric acid;Other abbreviations are the same as Tab 1.

非感染性主動脈炎≥2次手術患者的特征分析124例非感染性主動脈炎患者中,共有28例(22.6%)接受了≥2次手術治療,其中21例(16.9%)行2次手術、7例(5.6%)行3次手術。將≥2次手術治療的患者與0～1次手術患者進行比較(表3),其血小板、腫瘤壞死因子α (tumor necrosis factor α,TNF-α)及空腹血糖水平更高(P<0.05),血沉、CRP、SAA等炎癥指標水平更高,但差異無統計學意義。

表3 非感染性主動脈炎≥2次手術與0～1次手術患者特點分析Tab 3 Characteristics of patients with ≥2 surgeries compared with patients with 0-1 surgery

(續表)

(續表3)

Parameters0-1surgery(n=96)≥2surgeries(n=28)PAorticvalveedema(n)5/282/40.146Aorticvalveprolapse(n)12/342/50.838Aorticvalvecalcification(n)2/300/40.595Aorticvalveringenlargement(n)25/373/50.736Aorticvalvulartremor(n)9/191/30.590Aorticvalveringdiameterafterexcision(cm)2.4±0.72.3±0.70.940Aorticrootaneurysmaldilatation(n)13/312/30.410Aorticrootdiameter(cm)4.3±1.03.8±1.50.346Aorticwallthickening(n)31/382/30.530Aorticvalvereplacement(n)37/415/60.596Ascendingaortainvolvement(n)38/524/60.739Intraoperativeinflammation(n)42/473/30.552Pericardialeffusion(n)26/434/50.393Pericardialadhesion(n)6/432/50.139

TNF-α:Tumor necrosis factor α;eGFR:Estimated glomerular filtration rate;LAE:Left atrial enlargement;LVE:Left ventricular enlargement.Other abbreviations are the same as Tab 1 and Tab 2.

非感染性主動脈炎患者接受2次及以上手術的首要原因是瓣膜瓣周漏(19例,67.9%),其次為主動脈瓣反流(3例)、假性動脈瘤(2例)、手術切口愈合不良(1例)、其他血管受累(肺動脈支架術1例、PCI術2例)。手術主要采用主動脈瓣置換術(8例)、全根替換術(7例)、Bentall術(5例)、PCI術(5例)、起搏器植入術(3例)、瓣周漏封堵術(2例)以及Carbol術、David術、TAVI術、瓣周漏修補術、假性動脈瘤切除術各1例。在19例瓣膜瓣周漏患者中,BD更多見(13例,68.4%),并且僅7例(36.8%)患者在術前接受了糖皮質激素和(或)免疫抑制劑的治療。進一步多因素分析發現,BD是術后發生瓣膜瓣周漏的危險因素(OR=10.32,95%CI:2.13～49.90,P=0.004,表4)。Kaplan-Meier生存曲線分析也表明,BD組(HR=2.87,95%CI:1.10～7.50,P=0.032)相較TA組更易發生再次手術(P=0.007),而IIA組(HR=0.85,95%CI:0.28～2.54,P=0.766)與TA組相當(圖1)。

非感染性主動脈炎擇期手術患者的特征分析124例非感染性主動脈炎患者中,共有27例(21.8%)未行手術治療,其中經過內科藥物治療后病情好轉可推遲手術者17例(63.0%),糖皮質激素、免疫抑制劑和(或)生物制劑治療后未再手術。另外,因感染未能手術1例、失訪9例。27例未手術患者,與97例手術患者進行比較(表5),診斷年齡更年輕、女性比例更高,ESR、CRP水平更高,室間隔厚度、左室后壁厚度更大,并且接受糖皮質激素治療及免疫抑制劑治療的比例更高(P均<0.05)。

表4 非感染性主動脈炎患者發生術后瓣周漏的多因素分析Tab 4 Multivariate analysis of postoperative perivalvular leakage in patients with non-infectious aortitis

OR:Odds ratio;CI:Confidence interval;BD:Behcet’s disease;IIA:Isolated idiopathic aortitis;ESR:Erythrocyte sedimentation rate;CRP:C-reactive protein;SAA:Serum amyloid A;GC:Glucocorticoids;IS:Immunosuppression.

Groupnew 1:Takayasu’s arteritis (TA) group;Groupnew 2:Behcet’s disease (BD) group;Groupnew 3:isolated idiopathic aortitis (IIA) group.

圖1 3組患者發生再次手術的Kaplan-Meier生存曲線分析
Fig 1 Kaplan-Meier survival curve analysis ofsecond surgery in three groups

表5 非感染性主動脈炎擇期手術患者與手術患者的比較分析Tab 5 Comparison analysis in patients with non-infectious aortitis undergoing selective surgery and those undergoing surgery

AKP:Alkaline phosphatase;GC:Glucocorticoids;IS:Immunosuppression.Other abbreviations are the same as Tab 1 and Tab 2.

討 論

心臟是系統性血管炎中較為常見的受累臟器,大、中、小血管均可病變,心內膜、心肌、心外膜、心血管等均可累及,心臟受累是血管炎患者死亡的主要原因之一[7]。原發性系統性血管炎伴有心血管受累的疾病,主要包括TA、GCA等大血管性血管炎,川崎病、結節性多動脈炎等中血管性血管炎,BD等變應性血管炎以及嗜酸性肉芽腫性多血管炎等小血管性血管炎,IIA較為常見。各個病種之間,其主動脈受累部位不盡相同,臨床表現亦復雜多樣,包括心肌炎、心包炎、心臟瓣膜病變、冠狀動脈缺血、心律失常等。

首先,TA是一種好發于亞洲青年女性的大血管炎癥性疾病,其典型病理學改變是管壁全層的肉芽腫性炎癥[8],主要累及主動脈弓及其分支等大血管,局部血管管壁水腫、增厚等炎癥反應導致血管狹窄甚至閉塞和(或)動脈瘤、動脈夾層等改變,可表現為局部缺血癥狀以及發熱、乏力等全身癥狀,四肢血壓測量、橈動脈觸診、大血管以及心臟聽診等均有助于早期發現疾病。同時,冠狀動脈、肺動脈等中血管亦可受累,繼發急性冠脈綜合征等心血管不良事件[9-10]。主動脈根部、竇部、升主動脈亦可有炎癥受累,主動脈根部擴張、瓣環牽拉、瓣膜增厚及關閉不全等瓣膜病變可繼發心功能衰竭、血栓形成、感染性心內膜炎及房顫等嚴重并發癥,竇部炎癥反應及脆性增高、升主動脈增寬均可繼發動脈瘤形成[11-12]。其中TA合并主動脈瓣關閉不全最為常見,約7%～34%[13],是TA死亡的重要預測因子[14]。

其次,BD是一種大中小血管、動靜脈均可受累的血管炎,可侵犯黏膜、皮膚、眼、神經、消化等多種器官,常見復發性口腔及生殖器潰瘍、皮下結節紅斑、葡萄膜炎、白塞腦病、消化道潰瘍等臨床表現。其中約6%可出現心血管受累,男性更常見、年齡更輕,文獻報道可能與HLA-B51陰性相關。BD的心血管受累較其他系統相比有著更高的死亡風險。BD動脈管壁中膜彈力纖維破壞、內膜纖維增生,不僅可導致動脈狹窄、血栓形成,更多見動脈擴張、動脈瘤形成,尤其好發于胸主動脈和(或)腹主動脈等大動脈,主動脈根部、升主動脈亦常出現。值得注意的是,BD的瓣膜病變突出,早期以脫垂、穿孔及撕裂為主,遠期以瓣周漏多見,其中主動脈瓣最多受累。本研究中,19例瓣周漏中BD患者高達13例(68.4%),并且其中2例反復發生2次瓣周漏的均為BD患者;而TA與IIA患者各3例(18.8%),2例GCA均未發生瓣周漏(P<0.05)。數據分析也提示BD(OR=10.32,95%CI:2.13～49.90,P=0.004)是術后發生瓣膜瓣周漏的危險因素,與其他血管炎相比更早出現再次手術指征(HR=2.87,95%CI:1.10～7.50,P=0.032)。

心血管并發癥,是原發性系統性血管炎主要的死亡原因之一,因此早期診斷評估、合理制定治療方案,對于改善心功能和長期預后均有著積極的影響[15]。對于出現血流動力學異常的患者存在心血管手術治療的指征,文獻報道手術治療后心臟結構可發生可逆性改變,手術對于阻斷炎癥性心肌重構具有積極意義[16-18]。本研究中,77.1%的患者接受了積極的手術治療,術后收縮壓得到了顯著的改善,ESR、SAA等急性時相炎癥指標均有下降趨勢。但是,除外緊急情況,任何手術治療均應在藥物積極控制炎癥的基礎上進行,持續的炎癥反應可能導致吻合口異常、瓣周漏、瓣膜撕裂、血栓形成等并發癥,這些是再次心血管手術的重要原因。我們的結果也證實,≥2次手術治療的25例患者中,盡管大部分患者接受了改善心功能的藥物治療(14例),但僅有9例患者(36.0%)接受了積極的抗炎治療,包括糖皮質激素治療7例、免疫抑制劑治療6例,其中3次手術治療的7例患者均未接受抗炎治療(100%)。反之,27例未行手術的患者中,17例(63.0%)正是由于接受了術前糖皮質激素及免疫抑制劑的積極抗炎治療,心功能得到改善、緊急手術轉為擇期手術。因此,對于需要進行手術的重癥患者,心外科和風濕科醫師的相互配合、共同治療對手術的成功及長期預后的改進,顯得尤為重要。具體藥物選擇方面,糖皮質激素仍是快速抗炎的治療基石,環磷酰胺、來氟米特、硫唑嘌呤或沙利度胺等免疫抑制劑的聯合應用,有助于加強持續抗炎、減少糖皮質激素不良作用等[19-20]。對于難治性血管炎,IL-6受體拮抗劑、TNF-α拮抗劑等靶向生物制劑具有迅速起效、強力抗炎的優勢[21]。

本研究仍存在幾點不足與困惑。首先,對于非感染性主動脈炎的病種區分上存在困難,盡管年齡、性別有助于臨床醫師判別IIA(>40歲)、TA(≤40歲且女性多見)及BD(≤40歲),但是在血清學生物指標物、心超檢測項缺乏特異性指標、在外科手術視野下主動脈瓣膜、根部、竇部及升主動脈等病變情況亦無明顯差異,給臨床診斷及鑒別帶來了難度。但是,積極地排除感染、腫瘤、退變、先天畸形以及其他結締組織疾病是可以做到并且更為重要的,這為積極的抗炎治療、后續的外科治療均提供了重要的依據。其次,ESR、CRP、SAA等炎癥指標的臨床價值仍不清楚。我們發現,更高水平的炎癥指標,更多見于≥2次手術的患者,同時也更多見于擇期手術的患者。這是否提示,更早期、更積極、更有效的抗炎治療有助于病情控制、推遲手術治療,同時抗炎治療缺失或者無效則可能導致病變持續不緩解、甚至出現手術相關并發癥。因此,基于本中心的回顧性研究結果,我們擬開展更大樣本的前瞻性對照研究以得到更高級別的臨床證據,為血管炎的心臟受累提供臨床診治依據。