依維莫司初治罕見晚期血管肉瘤的臨床療效及安全性分析

李智勇， 張秀萍， 張世龍， 許建芳， 王志明,4， 周宇紅

1. 復旦大學附屬中山醫院廈門醫院腫瘤內科，廈門 361015 2. 復旦大學附屬中山醫院血液科，上海 200032 3. 復旦大學附屬中山醫院廈門醫院病理科，廈門 361015 4. 復旦大學附屬中山醫院腫瘤內科, 上海 200032

血管肉瘤是一種來源于血管內皮細胞或淋巴管內皮細胞的罕見惡性腫瘤，發病率不足軟組織肉瘤的1%。血管肉瘤可發生在各個部位，其中以頭面部皮膚最常見，約占60%[1]。目前，臨床上血管肉瘤的主要治療方法是手術、術后放療和化療，但血管肉瘤多具有高度侵襲性，復發率高，手術及放化療均難以改變其預后[2-5]。

由于血管肉瘤罕見，目前鮮有針對血管肉瘤的藥物治療臨床研究，缺乏化療或靶向治療標準方案。近年來，隨著對軟組織肉瘤分子病理生理學的深入了解，作用于哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)的抑制劑不斷被研發[6]。其中，依維莫司是第1代 mTOR抑制劑。依維莫司是一種絲-蘇氨酸蛋白激酶抑制劑，作用于mTOR信號通路[7]。臨床報道[8-9]顯示，包含血管肉瘤在內的軟組織肉瘤患者能從依維莫司治療中獲益，但目前相關病例數很少且臨床隨訪數據不完整。因此，本研究采用依維莫司治療晚期血管肉瘤患者，觀察其臨床療效及不良反應，為后續研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2013年11月至2018年9月本中心收治5例晚期血管肉瘤患者，男性3例、女性2例，年齡37～85歲，中位年齡61歲?；颊咭话闱闆r可，美國東部腫瘤協作組(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)體力狀況(performance status, PS)評分1～3分。1例原發部位為脾臟，轉移灶為肝臟；4例原發部位為頭面部，均局部進展，無遠處轉移。經病理證實，2例為上皮樣血管肉瘤，3例為血管肉瘤?；颊叩囊话阗Y料見表1。本研究通過醫院倫理委員會審核批準。

表1 患者予依維莫司治療前的基線資料

PS：體力狀況

1.2 依維莫司應用方法 根據患者的年齡及體力狀態，起始按5 mg/d或10 mg/d給予依維莫司每日1次口服，治療過程中根據患者不良反應及耐受情況調整劑量?；颊呒膊∵M展或因嚴重不良反應而不能耐受則停藥。

1.3 臨床療效評價 從接受依維莫司治療起，記錄藥物起效(或癥狀緩解)時間。療效評估參考RECIST 1.1，分為：完全緩解(complete response, CR)、部分緩解(partial response, PR)、疾病進展(disease progression, PD)。頭面部血管肉瘤因肉眼觀察直觀、方便，可治療前后拍照對比，腫物消退和臨床癥狀好轉，判斷為PR；若腫物明顯增大伴癥狀加重，判斷為PD。統計疾病無進展生存時間(progression-free survival, PFS)、總生存時間(overall survival,OS)。

2 結 果

2.1 臨床療效 結果(表2)顯示：5例患者中，4例獲得PR，1例治療2周后PD。4例獲得PR的患者中，2例因腫瘤累及眼眶且范圍大，無法手術或放療；1例手術及術后輔助放化療后(化療采用紫杉醇方案)，停藥6個月后局部復發，不適宜再手術；1例原發灶脾切除術及肝轉移灶介入術后3個月PD，未化療或口服靶向藥物治療。

4例獲得PR的患者均為未經全身姑息治療的晚期患者，依維莫司起效時間快(1～5 d)，療效維持時間較長。其中，1例患者表現為左眼眶皮膚腫脹緊繃、無法睜眼，口服依維莫司后第2天即能睜眼視物。2例患者分別獲得12、6個月PFS；另2例患者至研究截止時分別已維持療效3、7個月。

1例依維莫司無效患者為高齡，體力狀態差(PS評分3分)，接受4次手術后復發，病程長達3年?；颊呓邮芤谰S莫司治療前已口服抗血管分子靶向藥物阿帕替尼7個月，口服依維莫司5 mg/d，2周后眼眶部腫瘤增大伴破潰、滲血，判斷為PD。

2.2 依維莫司治療相關不良反應 結果(表2)顯示：治療過程中，5例患者空腹血糖、總膽固醇和三酰甘油水平無明顯變化，甲狀腺功能無異常；除口腔潰瘍外，無其他明顯不良反應。其中，3例出現1級口腔潰瘍，對癥處理后相關癥狀緩解。2例出現2級口腔潰瘍，其中1例將依維莫司劑量由10 mg/d減至5 mg/d后，口腔潰瘍減輕至1級；另1例依維莫司(5 mg/d)治療2周后，出現2級口腔潰瘍，同時病情進展，停藥。

表2 依維莫司治療療效及不良反應

PFS: 疾病無進展生存時間; OS: 總生存時間; PR: 部分緩解; PD: 疾病進展

3 討 論

血管肉瘤是一種罕見的高侵襲性軟組織肉瘤，易局部進展或轉移，患者預后差[10]。血管肉瘤常見的治療方法主要為以手術切除、放療和化療為主的綜合治療，然而，針對晚期血管肉瘤的大多數治療方法(如紫杉醇或阿霉素化療)引起的不良反應較大、藥物費用高(如貝伐珠單抗)、有效維持時間短。臨床研究[8]顯示，靶向藥物治療軟組織肉瘤有較大的潛在價值，如依維莫司(一種mTOR抑制劑)。mTOR是一種絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶，參與基因轉錄、蛋白質合成、細胞凋亡等[11]；mTOR異常表達可通過改變蛋白合成、異常調節細胞周期及抑制細胞凋亡等途徑促進腫瘤的發生、發展[12]。通過阻斷mTOR信號轉導通路能有效阻滯和預防腫瘤細胞轉移和進展[13-15]。因此，抑制這一信號轉導通路是目前治療晚期血管肉瘤有效的策略之一[16]。

依維莫司是雷帕霉素衍生物，可通過抑制mTOR影響PI3K/Akt/mTOR信號通路阻滯S6K1和4E-BP1，從而起到對腫瘤生長、營養代謝和血管生成的三重抑制作用[17]。體外實驗[18]顯示，人皮膚血管肉瘤細胞系ASM和ISO-HAS均表達血管內皮生長因子(VEGF)，且VEGF表達高于人皮膚微血管內皮細胞HuDMECs(P=0.029)；依維莫司可使ASM和ISO-HAS細胞存活數減少20%(P<0.001)，該作用大于貝伐珠單抗和阿西替尼。Yoo等[8]開展了一項多中心2期臨床研究，發現在采用依維莫司(10 mg/d)治療的41例晚期骨和軟組織肉瘤患者中，11例(26.8%)獲得16周PFS(PR 1例、SD 10例)，其中3例晚期血管肉瘤患者中2例獲得PR(66.7%)，說明依維莫司(10 mg/d)時的療效較好，且藥物不良反應可耐受、可控制。

依維莫司應用于血管肉瘤的報道很少，在PubMed中僅找到4篇[8, 19,20-21]，其中1篇為本中心的2例病例報道[19]、1篇為肝移植術后肝臟血管肉瘤轉移病例報道[20]，4篇均僅納入2例患者。中國全文期刊數據庫(CNKI)未見相關報道。本中心2013年11月收治2例晚期血管肉瘤患者，當時因患者不愿接受化療或貝伐珠單抗等治療，嘗試給予依維莫司口服治療，2例均獲得PR(PFS時間分別為6、12個月)，于2017年對其進行了報道[19]。隨后，本中心又收治3例晚期患者。結合患者的年齡、體質量、PS等，給予依維莫司5～10 mg/d(文獻[22]推薦劑量)。結果發現依維莫司起效較快，4例患者用藥1～5 d即可獲得癥狀(疼痛或腫脹)緩解。然而，Campone等[21]發現，依維莫司(30 mg/周)聯合紫杉醇對乳腺癌患者有較好的療效，但對2例紫杉烷類化療失敗的血管肉瘤患者無效。本組5例患者中，1例治療無效的患者口服阿帕替尼已達7個月，即也是在一線姑息治療失敗后應用依維莫司無效。

依維莫司常見的不良反應包括高血糖、口腔黏膜炎和乏力，多可以控制和耐受。本組病例中，患者主要不良反應為口腔黏膜炎(1～2級)，經降低劑量或對癥治療后緩解。5例患者在治療期間空腹血糖、總膽固醇和三酰甘油水平變化不明顯，也未出現間質性肺炎或甲狀腺功能異常。

綜上所述，本研究觀察了5例依維莫司在血管肉瘤姑息一線(4例)和二線(1例)中的治療效果，其中姑息一線治療療效較好，因此有必要進一步探索依維莫司在晚期血管肉瘤患者中的治療價值。此外，本組1例PFS未達12個月的患者肝轉移病灶免疫組化結果顯示4E-BP1、p70S6K陽性。多項研究[23-25]提示，PTEN缺失、PIK3CA 突變、p70S6K陽性和4E-BP1陽性等生物標志物改變可預測腫瘤對mTOR抑制劑的反應性較好。這些標志物是否能用以預測和指導血管肉瘤的個體化治療，值得進一步探索和驗證。