恩替卡韋聯合二甲雙胍治療CHB合并NAFLD療效觀察

金巧菲 張皎嬌

在亞洲地區，乙型肝炎病毒（HBV）的感染非常常見，慢性乙型肝炎（CHB）仍是導致肝硬化以及肝細胞癌的重要病因。隨著肥胖、糖尿病患病率的升高，非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）的發病率在發達國家及發展中國家逐漸升高［1］。脂肪肝是僅次于CHB的第二大肝病，該病主要指肝細胞內脂肪沉積造成病變，屬于肝臟病理改變［2］。Meta分析結果提示，在HBV慢性感染患者中，脂肪肝的患病率為29.6%［3］。CHB合并NAFLD患者不僅多有病毒復制還合并有代謝損傷，因此除恩替卡韋常規抗病毒治療外，較多學者開始研究恩替卡韋聯合其他藥物治療［4-5］。大量研究表明，二甲雙胍能改善NAFLD的炎癥損傷和胰島素抵抗，副作用小。本文探討恩替卡韋聯合二甲雙胍治療CHB合并NAFLD的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年1月至2017年12月本院確診為CHB合并NAFLD患者94例。其中男52例，女42例；年齡29～75歲，平均年齡（48.87±3.35）歲。病程6個月～10年，平均病程（6.07±1.45）年。納入標準：（1）CHB診斷標準符合《慢性乙型肝炎防治指南》［6］且符合抗病毒治療指征，均為輕中度慢性乙型肝炎初治患者；（2）NAFLD診斷標準符合《非酒精性脂肪性肝病防治指南》［7］；（3）CHB合并NAFLD 患者能耐受二甲雙胍并完成6個月治療。恩替卡韋單藥組中男24例，女23例；平均年齡（47.58±3.25）歲。平均病程（5.96±1.24）年。恩替卡韋聯合二甲雙胍組男28例，女19例；平均年齡（53.48±3.75）歲。平均病程（6.76±1.74）年。所有患者基礎資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。本項目經醫學倫理會批準，所有患者知情同意。

1.2 方法 兩組均予以恩替卡韋分散片（江蘇正大天晴藥業股份有限公司）藥物治療，0.5mg/次，1次/d。恩替卡韋聯合二甲雙胍組加用二甲雙胍（中美上海施貴寶制藥有限公司）治療，0.5g/次，2次/d。6個月后比較兩組療效。

1.3 觀察指標 所有患者在治療前及治療6個月后空腹抽血化驗，采用全自動生化儀（Olympus公司）檢測血清丙氨酸轉氨酶（ALT）、天冬氨酸轉氨酶（AST）、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）空腹血糖；空腹胰島素采用化學發光法，廠家和試劑均為雅培貿易有限公司；HBV DNA定量檢測采用實時熒光定量PCR法，BIO-RAD CFX96熒光定量PCR儀（美國BIO-RAD公司），試劑盒購自上?？迫A生物工程股份有限公司。檢測ALT、AST指標正常值一般為0～50U/L；HBV-DNA 指 標 ＞3log10IU/ml為 陽 性，＜3log10IU/ml為陰性；TG指標正常值一般為0.45～1.69mmol/L；TC指標正常值成人和兒童存在差異，成人一般為2.9～6.0mmol/L；LDL-C指標青年人正常值約為2.7mmol/L，中老年人約為3.1mmol/L，＞4.14mmol/L為明顯增高；HDL-C指標男性1.16～1.42mmol/L，女性1.29～1.55 mmol/L。經上腹部 CT 平掃得到肝脾CT比值，0.7～1為輕度脂肪肝，0.5～0.7為中度脂肪肝，≤0.5為重度脂肪肝。穩態模型評估胰島素抵抗指數（HOMA-IR）=空腹胰島素× 空腹血糖/22.5，＞2.69可判定存在胰島素抵抗，HOMA-IR值越高表明抵抗越嚴重。

1.4 療效評價 療效主要以病毒應答、生化學應答及聯合應答來評定。（1）病毒應答：經用藥治療，HBVDNA指標顯著下降至正常水平，即為完全應答；經治療，HBV-DNA指標明顯下降，趨近正常，即為部分應答；經治療，HBV-DNA指標無明顯變化，即為無應答。（2）生化學應答：經用藥治療，ALT或AST指標顯著下降至正常水平，即為完全應答；經治療，ALT或AST指標明顯下降，趨近正常，即為部分應答；經治療，ALT或AST指標無明顯變化，即為無應答。（3）聯合應答：經用藥治療，HBV-DNA、ALT、AST指標均恢復正常，血清中e抗原已轉陰而e抗體已轉陽，且患者自述無癥狀，即為完全應答；經治療，HBVDNA、ALT、AST指標均趨近正常，血清中e抗原轉陰但e抗體未轉陽，且患者自述癥狀明顯改善，即為部分應答；經治療，HBV-DNA、ALT、AST指標及血清中e抗原無變化，且患者自述癥狀較差，即為無應答。

1.5 統計學方法 采用SPSS 22.0統計軟件。治療前后比較采取t檢驗；各應答率比較采取χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組ALT、AST、HBV-DNA、肝脾CT比值比較 見表1。

表1 兩組ALT、AST、HBV-DNA、肝脾CT比值比較（x±s）

2.2 兩組TG、TC、LDL-C、HDL-C指標水平變化比較 見表2。

表2 兩組TG、TC、LDL-C、HDL-C指標水平變化比較［mmol/L，（x±s）］

2.3 兩組療效比較 見表3。

表3 兩組療效比較［n（%）］

2.4 兩組HOMA-IR比較 見表4。

表4 兩組HOMA-IR比較（x±s）

3 討論

據相關資料統計，我國HBV感染攜帶者約＞1億，發生率較高［8］。當今社會大多數人存有不良飲食及生活習慣，加上社會各方面壓力，極易引發脂肪肝等肝臟病變，導致CHB合并NAFLD患者不斷增加［9］。CHB合并NAFLD降低抗病毒療效，治療難度大，易進展為肝硬化甚或肝癌，故臨床上對于該患者群體的研究越來越重視。

大量研究表明，TG、TC、LDL-C、HDL-C及ALT、AST、HBV-DNA、肝脾CT比值是反映肝功能病變以及脂肪肝程度的重要指標，具有良好的相關性［10-12］。脂肪肝主要因肝細胞脂變等因素，造成肝臟內血脂過剩，TG、TC、 LDL-C水平上升，降低肝臟的脂肪代謝能力，以至于AST、ALT水平升高［13］。AST、ALT是人體不可或缺的一種轉移酶。當肝臟發生病變或感染HBV致肝臟受損時，會使肝細胞膜更加通透，AST、ALT會從肝臟內不斷擴散至血液，使血液中AST、ALT水平上升［14］。與之相反的是HDL-C指標與肝臟損傷呈負相關，當肝臟發生病變時，機體會大量消耗HDL-C轉運膽固醇和磷脂防止肝硬化，以至于血液中HDL-C水平下降［15］。胰島素抵抗是NAFLD的致病機制之一，HOMA-IR是評估胰島素抵抗的替代方法。

CHB合并NAFLD患者有抗病毒指征時，臨床上恩替卡韋常作為一線用藥之一。張天研究發現［16］，恩替卡韋具有強效、低耐藥等特點，主要用于CHB的抗HBV治療，可以有效抑制肝細胞內HBV復制。二甲雙胍是一線降糖藥物之一，近來隨著研究的不斷深入，二甲雙胍在降糖外還有更多新發現，有抑制食欲，增加胰島素的敏感性的作用，有效改善HOMA-IR，減少脂肪沉積，降低TG、TC、 LDL-C水平，可能對預防脂肪肝的發生及減慢其發展有重要作用。有學者研究指出［17］，這兩種藥物聯合使用有效改善肝臟炎癥的同時還能有效控制HBV病毒，快速恢復肝功能及血脂各項指標。本資料結果顯示，兩組患者經藥物治療后，所有指標水平變化比治療前均明顯改善，差異有統計學意義（P＜0.05），表明恩替卡韋能有效治療慢性乙型肝炎合并非酒精性脂肪肝。但恩替卡韋聯合二甲雙胍組的ALT、AST、肝脾CT比值、TG、TC、LDL-C、HDL-C、HOMA-IR指標水平比恩替卡韋單藥組更趨近于正常值，且恩替卡韋聯合二甲雙胍組的生化學應答率及聯合應答率顯著高于恩替卡韋單藥組，表明恩替卡韋聯合二甲雙胍治療效果明顯優于恩替卡韋單藥治療。其中HBV-DNA指標及病毒應答率、病毒變異率兩組治療后比較，差異無統計學意義（P＞0.05），提示二甲雙胍治療不影響恩替卡韋抗病毒療效。

綜上所述，恩替卡韋聯合二甲雙胍對慢性乙型肝炎合并非酒精性脂肪肝患者的治療，療效確切，能有效改善胰島素抵抗，有助于恢復肝功能及血脂各項指標，在臨床上值得應用。