馬凡綜合征合并胸腹主動脈瘤的手術治療及早中期結果

馬明星，常 謙，于存濤，舒 暢，錢向陽，孫曉剛，魏 波，胡曉鵬

中國醫學科學院 北京協和醫學院 國家心血管病中心 阜外醫院心血管外科，北京 100037

馬凡綜合征(Marfan syndrome，MFS)是常染色體顯性遺傳性結締組織疾病，由編碼原纖維蛋白原-1基因突變引起，病理改變是主動脈中層囊性變性與彈力纖維斷裂造成主動脈壁薄弱，是胸腹主動脈瘤(thoracoabdominal aortic aneurysm，TAAA)的重要病因之一。TAAA自然預后差，5年內破裂率約20%[1]。胸腹主動脈替換術是治療TAAA的標準方式[2]。然而，對比MFS和非MFS患者TAAA手術治療效果的研究較少。本研究回顧性分析2009年1月至2017年12月MFS患者在中國醫學科學院阜外醫院接受胸腹主動脈替換術的早中期結果，以期評價MFS對TAAA外科治療結果的影響。

對象和方法

對象和定義 選取2009年1月至2017年12月在阜外醫院接受胸腹主動脈替換術的156 例TAAA患者納入本研究，其中MFS患者58 例為研究組(M組)，非MFS患者98 例為對照組(N組)。MFS診斷依據改良Ghent標準，需綜合評價包括家族史、主動脈根部Z評分、晶狀體脫位 、致病性原纖維蛋白-1基因突變和全身系統評分(基于腕指征、雞胸、漏斗胸或胸部不對稱、足跟畸形、平足、氣胸、硬脊膜膨出、髖關節內陷、上部量/下部量、臂長/身高、脊柱側凸或后凸、面征、皮紋征、近視大于300 度、二尖瓣脫垂)[3]。解剖分型依據Crawford分型標準[4]。術后30 d死亡包括術中死亡、院內死亡或轉院后死亡。術后腎功能衰竭依據改善全球腎臟病組織指南[5]，定義為血肌酐水平超過基礎值3倍，或≥353.6 μmol/L，或需要透析者。肺部并發癥包括氣管切開、再次氣管插管、呼吸機輔助>72 h和肺部感染。脊髓損傷：即時為術后清醒時即已出現；延遲為術后清醒時無損傷表現；截癱為雙下肢肌力0級；輕癱為雙下肢肌力1～4級。腦卒中為有神經系統癥狀，頭部CT有影像學證據。

手術指征 (1)MFS患者：胸腹主動脈瘤體直徑≥5.0 cm，或者擴張速度≥0.5 cm/年；非MFS患者：胸腹主動脈瘤體直徑≥5.5 cm，或者擴張速度≥1.0 cm/年。(2)出現胸背痛、腹痛癥狀，用其他病因不能解釋的；(3)主動脈瘤已經破裂或有破裂傾向者。

手術方法 所有胸腹主動脈替換手術均采用四分支人工血管(Hemashield；MAQUET，Wayne，NJ)，依具體病情在不同循環管理方式(直接阻斷、深低溫停循環、股-股轉流和主動脈-髂動脈轉流)下完成手術。所有患者均采用雙腔氣管插管，左后外側胸部切口，斷肋弓，弧形切開膈肌顯露胸主動脈，腹膜外顯露腹主動脈，順序分段阻斷下完成手術。依具體病變解剖，在適宜水平端端吻合人工血管主干完成近端主動脈重建，阻斷鉗置于腹腔干上方，切開胸降主動脈，清理血栓和/或剝離的夾層內膜片，“肋間動脈卷”法重建T8-L2間通暢的肋間動脈[6]，通常腹腔干、腸系膜上動脈和右腎動脈開口周圍主動脈壁修剪成血管片端端吻合于人工血管主干遠端，或者對于MFS及內臟動脈開口相距較遠者采用分支重建，左腎動脈、雙側髂動脈分別與分支血管吻合重建完成手術。

隨訪 全部患者通過門診和電話完成隨訪，心臟彩超和主動脈CT血管成像在出院前，出院后3、6個月分別完成，以后每年復查1次。

統計學處理 使用SPSS 24.0統計軟件(IBM Corp，Armonk，NY)進行數據處理。連續變量用均數±標準差(范圍)或中位數(四分位數)描述，組間比較采用t檢驗或Mann-WhitneyU檢驗。分類變量用例數(百分比)描述，組間比較采用卡方檢驗或Fisher精確檢驗。對于生存分析和免于再干預分析采用Kaplan-Meier方法分析，Log-rank檢驗比較兩組生存率和免于再干預率的差異。P< 0.05 為差異有統計學意義。比較兩組術后早期死亡率、并發癥發生率、中期隨訪的生存和再干預情況。

結 果

術前一般情況 MFS組患者較非MFS組更年輕(t=9.603，P=0.000)，有家族史者更多(χ2=19.996，P=0.000)，男性和吸煙者比例更低(χ2=11.489，P=0.001；χ2=17.686，P=0.001)，其余方面差異均無統計學意義(P均>0.05)(表1)。

表1 兩組患者術前一般情況比較Table 1 Comparison of preoperative characteristics between two groups

MFS：馬凡綜合征；—：Fisher精確檢驗，無統計值

MFS：Marfan syndrome；—：Fisher exact test without statistic

手術情況及術后早期情況 兩組在急診手術比例、預防性腦脊液引流、手術時間、術中循環管理方式、術中用血量方面差異均無統計學意義(P均>0.05)(表2)。

表2 兩組術中情況比較Table 2 Comparison of intraoperative details between two groups

表3 兩組術后早期情況和再干預情況比較Table 3 Comparison of early postoperative outcomes and reinterventions between two groups

討 論

TAAA累及多個重要臟器，又因MFS的病理特點，主動脈組織脆弱，部分患者合并夾層病變，使手術難度大、創傷大、出血和臟器損傷風險高，遠期可能形成吻合口假性動脈瘤，且保留的自體主動脈組織可能繼續瘤樣擴張[7-8]。因此MFS患者TAAA術后結果值得關注。

目前世界最大單中心TAAA研究報道了30年3309例手術結果顯示，手術死亡7.9%，脊髓損傷9.6%，腎功能衰竭12.3%，透析7.6%，其結果顯示，主動脈替換范圍最廣的Crawford-Ⅱ型和年齡增加仍是增加手術死亡及并發癥風險的重要危險因素[9]。因此，手術策略需要在盡可能多切除自體主動脈組織和盡可能降低圍手術期風險間尋求平衡。

圖1 MFS和非MFS患者在胸腹主動脈替換術后的中期生存曲線

Fig 1 Midterm survival curves after open repair of thoracoabdominal aortic aneurysm in patients with and without MFS

圖2 MFS和MFS患者在胸腹主動脈替換術后的中期免于再干預情況

Fig 2 Curves of free from reintervention in patients with and without MFS after open repair of thoracoabdominal aortic aneurysm

由于MFS患者的全程主動脈都具有自發擴張及破裂的趨勢，外科醫生傾向于對此類患者采取更為廣泛的胸腹主動脈替換方式，但是其術后早期死亡率較退行性病變者低。本研究MFS組和非MFS組中Crawford Ⅱ型TAAA的比例相近，分別為89.7%和77.6%(P=0.057)，而兩組的術后30 d死亡率差異有統計學意義，分別為0和9.2%(P=0.018)，其原因與MFS組患者較非MFS組患者更加年輕有關(t=9.603，P=0.000)。多因素Logistic分析顯示，年齡增加是術后早期死亡的獨立危險因素(OR=1.153，P=0.010)。美國國家手術質量改進計劃數據庫中2005至2016年1048例TAAA患者資料顯示，平均年齡為67歲，以退行性動脈瘤為主，其中MFS者僅占0.9%，圍手術期死亡率為14%[10]。而幾項關于MFS患者TAAA手術結果的研究顯示，平均年齡為38.5～45.0歲，50%～79%為Crawford Ⅱ型TAAA，手術死亡0～4%[11-13]。與本研究結果相似，Mommertz等[14]在研究中比較了MFS患者和非MFS患者的TAAA術后結果，MFS患者較非MFS患者更為年輕(中位年齡分別為40和66歲)，手術死亡率也更低(分別為0和12.4%)。

截癱是TAAA術后的災難性并發癥，其核心機制是圍手術期脊髓的缺血和再灌注損傷。胸主動脈近端阻斷后，來自鎖骨下動脈和內臟動脈的側支循環網對于維持脊髓血供非常重要。本組共8例患者發生永久脊髓損傷，可能與術中側支循環建立不良有關。其中，3例為Ⅰ型夾層行全主動脈弓替換時重建的左側鎖骨下動脈失敗、閉塞，1例為Ⅲ型夾層行覆膜支架腔內介入治療時部分覆蓋左鎖骨下動脈開口致其嚴重狹窄，均影響來自上段的側支循環。內臟動脈開口段主動脈真腔狹小、假腔大量血栓形成(1例)和主動脈破裂后內臟動脈附近大范圍血腫壓迫(1例)均導致內臟動脈灌注差，可能影響遠端側支循環的有效建立。1例MFS合并急性Ⅲ型主動脈夾層患者，胸主動脈近端吻合時遠端平均灌注壓只能維持在60 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)左右，術后出現急性腎功能衰竭和下肢輕癱，另1例為覆膜支架腔內介入治療術后合并內漏的慢性Ⅲ型夾層患者，術后早期出現短期的低血壓，麻醉清醒后即發現雙下肢輕癱，2周后恢復為肌力4級。 這2例的圍手術期低灌注狀態可能是脊髓損傷的重要原因。因此，術前注意識別可能影響脊髓側支循環建立的危險因素，術中及術后維持適當的灌注壓，減少脊髓缺血時間，必要時進行腹腔干和腸系膜上動脈選擇性灌注可能有利于建立脊髓側支循環，減少脊髓損傷。

腦脊液引流是降低脊髓損傷風險的有效措施[15]。由于擔心蛛網膜下腔穿刺可能導致出血并發癥，且術中全量肝素化可加重這一情況，本院沒有常規預防性應用腦脊液引流技術。盡管沒能得出關于腦脊液引流的有統計學意義的結果，但是17例應用預防性腦脊液引流者未出現任何程度的脊髓損傷，8例患者出現脊髓損傷后立即采用治療性腦脊液引流，其中1例輕癱患者完全恢復，1例肌力恢復為4級，其余無變化。因此，今后應更加重視預防性腦脊液引流的應用。

對比MFS和非MFS患者TAAA手術后隨訪結果的研究較少。早年日本報道的MFS患者平均年齡為39.3歲，1年和5年生存率為88.5%和81.7%[16]。近期美國報道的此類患者平均年齡為43.4歲，2年和8年生存率為87%和75%，2年和8年免于再干預率為94%和86%，合并結締組織疾病患者的TAAA術后5年免于再干預率為85%[17]。另外一項研究中，Coselli等[9]報道的3309例TAAA患者手術結果(其中MFS患者比例僅為8.7%)中，平均年齡67歲，1、5和10年生存率分別為83.5%、63.6%和36.8%，5和10年免于再干預率分別為97.9%和95.3%。由此可見，MFS患者在TAAA手術時較非MFS者明顯年輕，術后1年生存率與之基本相當，5或8年以后的生存率明顯優于非MFS患者，但是5或8年以后的免于再干預率差于非MFS患者。

由于手術降低了主動脈破裂風險，患者的中期生存情況較好，兩組5年生存情況無差異，但是MFS組1和5年生存率略優于非MFS組，可能與全組患者整體比較年輕有關。而MFS組再干預情況明顯多于非MFS組，與文獻報道相似。

未處理的近端主動脈為常見的再干預區域。MFS組中6例為主動脈近端及弓部再干預，其中2例為原有病變，4例為病變進展，均順利接受開放手術。

重建肋間動脈和內臟動脈時應盡量少地保留自體主動脈組織，以減少擴張瘤變可能。2018年Coselli等[8]在再次胸腹主動脈手術研究中發現，內臟動脈血管片動脈瘤多見于年輕、有結締組織疾病者和夾層病變者。Kulik等[18]報道11例肋間動脈片動脈瘤中5例為MFS患者。本研究MFS組隨訪中觀察到1例在術后11個月出現“肋間動脈卷”動脈瘤，成功實施介入封堵治療，未出現截癱癥狀。目前尚未出現吻合口假性動脈瘤和內臟動脈血管片動脈瘤。

鮮有文獻報道胸腹主動脈替換術后分支血管動脈瘤再干預。本研究隨訪中發現3例此類病例，均為MFS患者。1例為鎖骨下動脈瘤，經開放手術切除動脈瘤，人工血管完成重建。胸廓內動脈瘤很罕見，僅為個例報道[19-20]。本研究隨訪中發現2例胸廓內動脈瘤，均采用彈簧栓成功封堵，遠期效果仍待密切隨訪。

對于MFS患者，介入治療后內漏、繼發夾層、破裂等并發癥較多[21]。除特殊情況，如主動脈破裂、急性主動脈夾層合并臟器灌注不良等需要緊急過渡治療外，目前指南不推薦介入治療應用于MFS患者[2]。

本研究為單中心、回顧性研究，樣本量小，隨訪時間短，而且胸腹主動脈瘤病變范圍、既往病史差別大，影響樣本均一性，可能使結果產生偏倚，有待于多中心、大樣本和前瞻性隊列研究及長期的隨訪結果。

綜上，本研究顯示MFS患者TAAA術后早期死亡率低于非MFS患者，中期生存情況與非MFS患者相似，但再干預率明顯高于非MFS患者，術后密切隨訪非常重要，以便及時完成再干預。