基于數據挖掘的國醫大師劉祖貽治療 類風濕關節炎用藥規律研究

馬珂　周勝強　邱四君　劉芳　劉祖貽

〔摘要〕 目的 應用中醫傳承輔助系統軟件，分析國醫大師劉祖貽治療類風濕關節炎的用藥規律。方法 收集、整理國醫大師劉祖貽自2015年7月至2018年8月期間在湖南省中醫藥研究院附屬醫院接診類風濕關節炎患者的病案，共計137例，將患者初診處方錄入中醫傳承輔助系統（V2.5），采用關聯規則、聚類分析等數據挖掘方法，分析國醫大師劉祖貽治療類風濕關節炎用藥規律。結果 對篩選出的137首處方、141味中藥進行分析，高頻使用藥物有青風藤、忍冬藤、防己、絡石藤、生地黃;常用組合主要有青風藤-忍冬藤，青風藤-防己，青風藤-絡石藤-忍冬藤等;挖掘出由忍冬藤、雞血藤、絡石藤、淫羊藿、黃芪、青風藤等組成的5首新處方。結論 國醫大師劉祖貽治療類風濕關節炎用藥特點鮮明，善用通絡三類，分別是藤類通絡藥、蟲類通絡藥、枝類通絡藥，且將寒涼藥和溫熱藥并用。

〔關鍵詞〕 類風濕關節炎;數據挖掘;青風藤;忍冬藤;絡石藤;劉祖貽

〔中圖分類號〕R259? ? ? ?〔文獻標志碼〕A? ? ? ?〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2019.01.003

Medication Rule in the Treatment of Rheumatoid Arthritis by National Chinese Medicine Master Liu Zuyi： An Analysis Using Data Mining

MA Ke1， ZHOU Shengqiang2， QIU Sijun3， LIU Fang2*， LIU Zuyi2*

（1. Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410208， China; 2. The Affiliated Hospital of Hunan Academy of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410006， China; 3. People's Hospital of Ningxiang County， Changsha， Hunan 410600， China）

〔Abstract〕 Objective To analyze the medication rule in treating rheumatoid arthritis （RA） by National Chinese Medicine Master Liu Zuyi using Traditional Chinese Medicine Inheritance Support System （TCMISS）. Methods The clinical data of 137 RA patients who were treated by Master Liu in The Affiliated Hospital of Hunan Academy of Chinese Medicine from July 2015 to August 2018 were collected and sorted. The prescriptions following initial diagnosis were entered into TCMISS （V2.5）， and then the data mining methods such as association rules and cluster analysis in the software were used to analyze the medication rule in the treatment of RA by Master Liu. Results The most commonly used medicines among 141 herbs involved in 137 prescriptions included Sinomenium acutum， Caulis Lonicerae， Stephania tetrandra， Caulis Trachelospermi， and Radix Rehmanniae. The commonly used combinations of medicines were? Sinomenium acutum-Caulis Lonicerae， Sinomenium acutum-Stephania tetrandra， and Sinomenium acutum-Caulis Trachelospermi-Caulis Lonicerae. And five new prescriptions for treating RA were identified and consisted of Caulis Lonicerae， Caulis Spatholobi， Caulis Trachelospermi， Herba Epimedii， Astragalus membranaceus， Sinomenium acutum， etc. Conclusion Master Liu has rich experience and distinctive characteristics of medication in treating RA. He is good at using rattan-， insect-， and branch-type collateral-dredging Chinese medicines and combing warm medicines and cold medicines.

〔Keywords〕 rheumatoid arthritis; data mining; medication rule; Sinomenium acutum; Caulis Lonicerae; Stephania tetrandra; Liu Zuyi

類風濕關節炎（rheumatoid arthritis， RA）是一種以慢性、侵蝕性多關節炎為主要表現的自身免疫性疾病。本病表現以雙手近端指間、掌指、腕、膝、足等關節多見對稱性、侵襲性炎癥反應，亦可累及顳頜關節、頸椎、胸鎖和肩鎖關節，常伴有關節腫脹、疼痛和晨僵[1]。本病目前尚無根治的方法，西醫治療的主要目的是改善癥狀，防止和減少關節骨的破壞，盡量保持關節功能[2]。西藥價格昂貴，長期使用會引起諸多不良反應，而中醫對RA的治療方法多樣、副作用小、價廉簡便，在減少復發次數等方面具有一定的優勢。RA屬中醫學“痹證、尪痹、久痹”范疇。

劉祖貽教授是湖南省首位國醫大師，首批全國中醫藥專家學術經驗繼承工作指導老師，從事中醫臨床工作65年，對中醫理論深有造詣，擅長中醫內科、兒科以及婦科疑難病，對于痹病、腦病、脾胃病、腎病、肝膽病等雜病的中醫辨治頗有心得。本研究收集、整理國醫大師劉祖貽治療RA的處方，采用數據挖掘技術分析國醫大師劉祖貽治療RA的用藥規律，探討劉祖貽教授治療RA的用藥經驗和用藥思想。

1 資料與方法

1.1? 資料來源

以國醫大師劉祖貽2015年7月至2018年8月在湖南省中醫藥研究院附屬醫院名醫堂診治的RA患者病案為來源。

1.2? 診斷標準

1.2.1? 中醫診斷標準? 參照《中醫內科病證診斷療效標準》中尪痹的診斷依據[3]：（1）起初多以小關節呈對稱性疼痛腫脹，多發于指關節或背脊，晨僵，活動不利。（2）起病緩慢，反復遷延不愈，逐漸形體消瘦。（3）病久受累關節呈梭形腫脹，壓痛拒按，活動時疼痛。后期關節變形僵直，表面光滑，周圍肌肉萎縮。少數病例有皮下結節。（4）類風濕因子陽性，發作期血沉可增快。X線攝片可見骨質疏松改變或關節骨面侵蝕呈半脫位或脫位，以及骨性強直，關節面融合等。

1.2.2? 西醫診斷標準? 2009年ACR和歐洲抗風濕病聯盟提出了新的RA分類標準和評分系統[1]。（1）至少1個關節腫痛，并有滑膜炎的證據（臨床或超聲或MRI）;同時排除了其他疾病引起的關節炎，并有典型的常規放射學RA骨破壞的改變，可診斷為 RA;（2）對關節受累情況、血清學指標、滑膜炎持續時間和急性時相反應物4個部分進行評分，總得分6分以上也可診斷RA。

1.3? 納入標準

（1）符合中醫、西醫診斷標準。（2）病例信息較完整，如姓名、性別、年齡、初診主訴、現病史、處方用藥等。

1.4? 排除標準

（1）合并其他系統嚴重疾病者，如惡性腫瘤、血液系統疾病等。（2）未服用中藥湯劑治療。

1.5? 資料篩選與整理

（1）所有病例資料均由2名國醫大師劉祖貽的學術繼承人、副高以上職稱者對病例資料進行審核，共篩選出137份病例，處方137個;（2）將篩選出的處方中藥進行規范化整理，以《中華人民共和國藥典》[4]和新世紀第二版教材《中藥學》[5]為參照，如川斷改為續斷，北芪改為黃芪。

1.6? 數據錄入和審核

將整理后藥物處方信息錄入中醫傳承輔助系統（V2.5），由兩名中醫相關專業人員分別對數據進行錄入、審核，以保證數據的完整性及準確性。

1.7? 數據分析

本研究采用由中醫科學院中藥研究所開發的中醫傳承輔助平臺（V2.5）對已錄入的處方進行分析。該軟件系統采用頻數統計分析法、藥物關聯規則方法、改進的互信息法[6]、復雜系統熵聚類法[7]和無監督熵層次聚類[8]等多種分析法，分析處方中的藥物頻次、藥物組合以及新處方。

1.7.1? 頻次統計分析? 采用頻數統計分析法，對RA處方中的中藥出現頻數進行統計分析。

1.7.2? 組方規律分析? 主要基于關聯規則方法對RA分析藥物組合。根據處方總數和反復調試，設定系統中支持度個數為27和置信度為0.6，得到中藥藥對、核心組合、藥物間關聯度，并將中藥組合出現頻次由高到低排序，再通過網絡視圖展示核心藥物組合。

1.7.3? 新方分析? 首先，通過聚類分析方法對藥物間關聯情況進行分析，通過多次摸索測試，最終設置相關度為8和懲罰度為4，得到方劑中兩兩藥物間的關聯度;其次，采用復雜系統熵聚類法來分析藥物核心組合，提取新方藥物的核心組合;最后，對新方藥物的核心組合進行無監督熵層次聚類算法分析得出新的處方，并將新處方直觀網絡展示。

2 結果

2.1? 用藥頻次分析

在RA處方中，共統計出141味中藥，將這些中藥使用頻次由大到小依次排序，使用頻次最多的前14位（頻次>50）藥物依次為青風藤、忍冬藤、防己、絡石藤、生地黃、白芍、醋延胡索、桂枝、透骨草、牡丹皮、威靈仙、薏苡仁、烏梢蛇、甘草，其中青風藤的使用頻次最高，高達108次。提取使用頻次大于30次的藥物，共有24味，見表1。

2.2? 基于關聯規則分析的RA處方組方規律分析

按照關聯規則算法，得到395個治療RA的藥物組合。其中，2種中藥的藥對有52個，使用頻次最高的藥對是青風藤-忍冬藤，并將頻次>50的藥對進行列表，見表2;3種、4種、5種中藥核心組合分別有140組、162組、41組，出現頻次最高的藥物組合是青風藤-絡石藤-忍冬藤，并將頻次≥50的藥物組合列表，見表3;常用藥物的關聯規則分析，置信度>0.96的藥物組合列表，如序號7，當處方中出現生地黃，防己，忍冬藤時，那么該處方出現忍冬藤的概率為98.7%，見表4;核心藥物關聯規則網絡展示，網絡圖中青風藤、絡石藤、忍冬藤、醋延胡索、防己、生地黃、薏苡仁、桂枝、白芍均為劉教授常用中藥，見圖 1。

2.3? 基于熵聚類的藥物關聯度分析

2.3.1? 基于改進的互信息法的藥物關聯度分析? 設置相關度和懲罰度，進行聚類分析，可得RA處方中兩兩藥物間的關聯度，并列出關聯系數大于0.04藥物組合。見表5。

2.3.2? 基于復雜系統熵聚類的新藥物組合分析? 以改進的互信息法的藥物間關聯度分析結果為基礎，按照相關度和懲罰度約束，基于復雜系統熵聚類的層次聚類分析，演化出5對治療RA的新藥物組合，結果見表6。

2.3.3? 基于無監督熵層次聚類的新處方分析? 在以上藥物核心組合基礎上，運用無監督熵層次聚類算法，提取出5首新處方，見表7，通過網絡圖將其全部展示出來，見圖2，圖中五邊形或四邊形為一組新方。

3 討論

本次研究應用“中醫傳承輔助系統（V2.5）”，通過關聯規則和聚類算法分析等數據挖掘技術，對劉祖貽教授治療RA的137首處方進行算法分析，統計出141種中藥，得出劉教授常用的中藥有青風藤、忍冬藤、防己、絡石藤、生地黃、白芍、醋延胡索、桂枝、透骨草、牡丹皮、威靈仙、薏苡仁、烏梢蛇等。這些藥物多具有祛風除濕、活血通絡、清熱解毒、補益等作用，這也顯現出劉教授在臨床上治療RA用藥的方向性。從這141味中藥中，能夠體現出劉教授喜用通絡藥，常用“通絡三類”：一類是藤類藥，如青風藤、忍冬藤、絡石藤、雞血藤、海風藤等;二類是蟲類藥，如全蝎、烏梢蛇、蜈蚣、蘄蛇、土鱉蟲等;三類是枝類，如桂枝、桑枝等。其中中藥頻次使用第五位是生地黃，《神農本草經》中記載，生地黃味甘，性寒，有除痹作用?！睹t別錄》曰：“生地為散血之專藥?！薄侗窘浄暝酚性疲骸吧亟y領他藥，共襄破宿生新之功?！本C合來看，生地黃能滋陰養血而補肝腎，散血通脈而祛其邪。血不足者則痹著不行，用其生地黃補血養血，補養充足，滑利流通而痹行，正符合“治風先治血，血行風自滅”的原則，也驗證了劉教授在臨床上治療RA善用生地黃，將其配伍于祛風除濕藥、通絡止痛藥之中，起到涼血清營，滋陰潤絡，養血補腎的作用，用于熱痹之熱灼營陰之證?；陉P聯規則分析得出處方中常用藥對配伍的藥物組合有：青風藤、忍冬藤;絡石藤、忍冬藤;青風藤、防己;防己、忍冬藤;青風藤、絡石藤;防己、絡石藤;生地黃、忍冬藤;生地黃、青風藤;生地黃、防己;白芍、桂枝?；陉P聯規則分析藥物核心組合中頻次≥50次有19組，前5組分別是青風藤、絡石藤、忍冬藤;青風藤、防己、忍冬藤;防己、絡石藤、忍冬藤;青風藤、防己、絡石藤;生地黃、青風藤、忍冬藤。處方中藥物組合關聯規則“置信度”>0.96共有20組，前5組分別為：青風藤，絡石藤→忍冬藤;青風藤，防己→忍冬藤;防己，忍冬藤→青風藤;防己，青風藤，絡石藤→忍冬藤;生地黃，烏梢蛇，防己→青風藤。從上述藥對和核心藥物組合中，不難發現，劉教授常將通絡三類交叉為用、相使為用、相須為用，以加強祛風除濕、通絡止痛之功效。

《素問·痹論篇》曰：“風寒濕三氣雜至合而為痹也。所謂痹者，各以其時重感于風寒濕之氣也?！庇衷疲骸氨浴錈嵴?，陽氣多，陰氣少，病氣勝，陽遭陰，故為痹熱?！庇纱说弥?，痹證是因風、寒、濕、熱之邪乘虛侵襲人體的骨、筋、脈、肌、皮等部位，正氣難以抗邪，致使侵襲部位經絡不通，氣血瘀阻，故而發病。劉教授認為RA當屬熱痹之類多見，以實證、熱證居多，濕熱毒邪痹阻貫穿本病始終，主張以通為用，以清熱解毒、利濕通絡為主要治法[9]。熱痹在湖南地區多為常見，湖南屬于亞熱帶濕潤季風氣候，其特點為夏季高溫多雨，冬季溫和濕潤，湖南境內東南西三面環山，易而留濕、生風、聚熱，侵襲經絡，濕聚熱蒸，久而成毒，痹阻于筋骨，故而成病，可見其關節腫脹、疼痛、紅腫發熱、屈伸不利，甚則其腫如脫。由此可見，劉教授認為痹證與地域環境因素密切相關，故而采取與之相適宜的治法及其方藥，體現了劉教授知常達變的觀念。

在5對新藥物組合的基礎上，通過熵層次聚類分析，得到5首新處方，分別是：（1）白芍、老鸛草、桑枝、桂枝、透骨草;（2）生地黃、山藥、三七、桑枝;（3）砂仁、烏梢蛇、丹參、牡丹皮;（4）雞血藤、絡石藤、防己、牡丹皮;（5）忍冬藤、雞血藤、絡石藤、淫羊藿、黃芪、青風藤。其中一些新方能夠挖掘出劉教授用藥規律，對臨床具有參考意義。如新處方（1）由白芍、老鸛草、桑枝、桂枝、透骨草組成，白芍與桂枝取義“桂枝湯”，有調和營衛、陰陽之功，與祛風除濕藥配伍，意在溫經散寒，治療風寒濕痹;在臨床上，劉老常常在桂枝、芍藥的基礎上，加上黃芪，取自于《金匱要略》中的黃芪桂枝五物湯，具有溫補氣血，調和營衛之功，主治血痹引起的肢體麻木、麻痹之證，正如《金匱要略》曰“血痹，陰陽俱微，……外證身體不仁，如風痹狀”，其中不仁是因營氣虛而失于濡養引起，剛好符合《素問·逆調論》所云：“榮氣虛則不仁，衛氣虛則不用，榮衛俱虛，則不仁且不用?！睆男路骄W絡展示圖來看，可以將新處方（3）（4）（5）構成新方，它是由砂仁、烏梢蛇、丹參、牡丹皮、忍冬藤、雞血藤、絡石藤、淫羊藿、黃芪、青風藤、防己組成，此新方與劉教授自創的五藤蠲痹飲[9]治療風濕熱痹不謀而合，在治療上都以通為主，在治法上都采用寒溫并用之法，在用藥上都選擇藤類藥為主組方配伍蟲類通絡藥和祛風濕熱藥。由此，可以見該軟件在新方的分析上，也能夠大致的反映出劉老師在治療RA上的思維理念和用藥規律，為中藥新藥處方提供來源。

綜上所述，本次研究采用數據挖掘方法對國醫大師劉祖貽治療RA用藥規律進行探討，初步總結和印證了劉祖貽教授治療RA的用藥經驗和用藥規律，同時也挖掘出新的藥物組合及新處方。劉教授認為挖掘出來的新藥物組合和新處方，需要結合中醫藥理論，需要符合名老中醫學術思想，更加需要在臨床實踐中檢驗。數據挖掘方法在名老中醫經驗的總結和傳承上不失為一種好的方法，應該加以應用。

參考文獻

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