Gitelman綜合征合并干燥綜合征1例病例報告

王斌　劉愛云　郭秀燕　王懷榮

【摘要】在臨床上，低鉀血癥非常常見，而Gitelman綜合征是一種非常少見的低鉀血癥類型，臨床表現為低鉀血癥、低鎂血癥、低尿鈣、血氣分析顯示為代謝性堿中毒。在1966年由Gitelman首次發現并報道，由于SLC12A3基因突變導致Na+重吸收減少，從而繼發性腎素激活，醛固酮增多，排鉀增多最終導致低血鉀。文獻報道的Gitelman綜合征的發病率為四萬分之一，醫師根據臨床癥狀判斷常有缺陷，近年隨著基因檢測技術的進步，越來越多的Gitelman綜合征被診斷。本文收治并通過基因診斷一例Gitelman綜合征合并干燥綜合征患者，報告如下。

【關鍵詞】Gitelman綜合征;低鉀血癥;SLC12A3基因

【中圖分類號】R714.2 【文獻標識碼】A 【文章編號】1004-597X（2019）17-0003-02

【病歷資料】患者女26歲，因“發熱、四肢酸痛、乏力半月”于2018年2月4日入院。半月前開始發熱，最高38.5℃，四肢酸痛、乏力，無咳嗽、咳痰、鼻塞、流涕，無晨僵、小關節腫痛，無心悸、盜汗，自服“布洛芬1片/次”，于2小時內體溫降至正常。2018年2月1日門診查肝功能正常，二氧化碳結合力43mmol/L，鈣2.43mmol/L，鉀1.59mmol/L，鈉133mmol/L，氯86mmol/L，磷0.61mmol/L，鎂0.95mmol/L，CRP 21.7mg/L，給予“氯化鉀緩釋片”口服，未規律服藥癥狀加重，以“低鉀血癥”于2018年2月4日收入內分泌科。既往體健。生育2女體健。父母及1弟健康。體格檢查：體溫36.7℃，血壓126/83mmhg，營養中等，雙眼無突出，雙側甲狀腺無腫大，心、肺、腹查體無明顯異常，神經系統查體陰性?；炇覚z查：血分析：白細胞11.98×10⁹/L，中性粒細胞10.27×10⁹/L，紅細胞4.30X10¹²/L，血紅蛋白118g/L，血小板231×10⁹/L。ALT、AST正常，總蛋白92g/L，球蛋白52.4g/L，白蛋白44.5g/L，白球比0.85g/L，二氧化碳結合力43mmol/L，鈣2.43mmol/L，鉀1.59mmol/L，鈉133mmol/L，氯86（99-110）mmol/L，磷0.61mmol/L，鎂0.95mmol/L，同步24h尿鉀50.97mmol/L，24h尿鈉187.2mmol/L，24h尿氯180.8mmol/L，24h尿鈣0.49mmol/L，隨機尿鉀48.14mmol/L，隨機尿尿鉀/肌酐：5.94mmol/mmol，血氣分析：PH 7.65，PCO₂47mmhg，HCO₃^-51.8mmol/L，肌酸激酶205U/L，肌酸激酶同工酶205U/L，乳酸脫氫酶295U/L，a羥丁酸227U/L，血漿滲透壓276mOsm/k，尿滲透壓476mosm/k，血漿。腎素濃度（立位）301.6（4-38）pg/ml，醛固酮（立位）106.7（40-310）pg/ml，醛固酮/腎素濃度0.35（0-25），血管緊張素Ⅱ（立位）130.7（49-252）pg/ml。血漿腎素濃度（臥位）140.8（4-24）pg/ml，醛固酮（臥位）150.9（10-160）pg/ml，醛固酮/腎素濃度1.07（0-25），血管緊張素Ⅱ（臥位）128.9（25-129）pg/ml。血皮質醇483.3mmol/L，ACTH 17.58pg/ml，血沉104mm/h。入院后口服緩釋片1.0g tid，靜脈補鉀6g，乳酸左氧氟沙星氯化鈉0.5g iv qd控制感染，2018年2月5日復查電解質鉀2.40mmol/L。胸片未見明顯異常，尿分析+尿沉渣：WBC，RBC，亞硝酸鹽，細菌數500（0-4000）/ul，（2018年2月7日）血沉90mm/h，風濕系列16項：抗核抗體：核顆粒型，抗核抗體滴度1：3200，抗SSA抗體+++，抗SSB抗體+，抗Ro-52抗體+++，免疫固定電泳M蛋白陰性，抗中性粒細胞漿抗體陰性，抗內皮細胞抗體IgG陰性，抗腎小球基底膜抗體陰性，抗蛋白酶3抗體陰性，抗髓過氧化物酶抗體陰性，抗心磷脂抗體IgA/G/M弱陽性，抗β2-糖蛋白1抗體IgG陰性，直接抗人球蛋白實驗陰性，狼瘡抗凝物檢測1：32.8S，狼瘡抗凝物檢測233.8（30-38）S，抗凝物檢測比率0.97。人類白細胞抗原-H27陰性。IgG22.47g/L，IgA 3.98g/L，IgM 1.34g/L，補體：C3：1.31g/L，C4：0.31g/L，AS0：304 IU/ml，直接抗人球蛋白實驗陰性?？剐牧字贵wIgA/G/M弱陽性，抗β2-糖蛋白1抗體IgG陰性。診斷為干燥綜合征，?？股?，給予羥氯喹200mg bid、強的松10mgqd、白芍總苷0.6g bid。2018年2月9日采集抗凝管血3ml，送至濟南金域醫學檢驗中心，腎臟穿刺活檢：免疫熒光檢查：共查到3個腎小球，未見明顯熒光分布，IgG-、IgA-、IgM-、C3-、F-、Clq-、Kappa-、Lambda-。HE及特殊染色：共查見5個。腎小球，顯示1個腎小球完全纖維化，腎小球系膜區無增殖，系膜細胞1-3個/系膜區，系膜基質無擴大，腎小球毛細血管壁無增厚，未見明顯球旁器結構。Masson染色顯示未見明顯嗜復紅蛋白沉積。腎小管上皮細胞腫脹，顆粒變性，可見個別蛋白管型，腎間質無明顯纖維化，灶性淋巴細胞、單核細胞浸潤，間質內小血管壁無增厚。無新月體。

圖1 北京市不同類別《塵肺病報告卡》從確診至報告的時間間隔分布情況

2018年3月15日基因結果：16q13攜帶SLC12A3基因兩個雜合致病變異，第一個錯義突變是位于12號外顯子（Exonl2），eDNA第1456位堿基由鳥嘌呤（G）突變為腺嘌呤（A），預計會使所編碼蛋白質的第486位氨基酸由天冬氨酸（Asp）變為天冬酰胺（Asn），第二個錯義突變是位于15號外顯子（Exon15），eDNA第1924位堿基由胞嘧啶（C）突變為胸腺嘧啶（T），預計會使所編碼蛋白質的第642位氨基酸由精氨酸（Arg）變為半胱氨酸（Cys）。隨訪，電解質鉀3.05mmol/L、血鈉140mmol/L、血氯100mmol/L、血沉52mm/h。

【討論】Gitelman綜合征是一種常染色體隱性遺傳的失鹽性。腎小管疾病，多以低血鈣、低血鎂、低尿鈣及代謝性堿中毒為臨床特點?；疾÷蕿樗娜f分之一，青少年或成年人中均可發病。目前明確病因是由于編碼位于腎遠曲小管的噻嗪類利尿劑敏感的鈉氯共同轉運體（NCCT）蛋白的基因SLCl2A3發生功能缺失突變，從而導致NCCT的結構和/或功能異常，繼而引起腎臟遠曲小管對鈉氯重吸收障礙，最終導致低血容量、腎素/血管緊張素一醛固酮系統（RAAS）的激活，以及低血鉀和代謝性堿中毒。Gitelman綜合征和Batter綜合征臨床表現比較相似，均可出現低血鉀及。腎素激活，但二者的發病機制不同。以往基因檢測技術不常應用于臨床，Gitelman綜合征被認為是Batter綜合征的一個亞型，直至1966年Gitelman的基因被成功克隆。隨診基因檢測技術的進步，Gitelman綜合征被獨立出來。鈉離子和氯離子被腎小球濾過后，10%在腎遠曲小管和集合管被重吸收，由編碼基因位于染色體16q13的SLC12A3的鈉氯共同轉運體NCCT和編碼基因位于染色體1p36的CLCNKB和遠曲小管上皮細胞基膜側鈉鉀ATP酶（Na-K-TPase）共同協作完成。當NCCT功能缺陷時，鈉離子重吸收減少，鎂離子通道（TRPM6）數量下降，鎂離子重吸收減少，所以出現低血鎂。鎂的排泄主要依靠上皮TRPM6基因調控，在Gitelman綜合征患者中由于基因突變導致尿鎂排出增加從而引發低血鎂，另外腎素激活、醛固酮的作用使得管腔側鈉離子重吸收增加，通過Na+/Mg2+交換增加，導致尿鎂增多，血鎂降低。低鎂血癥常被認為是Gitelman和Batter綜合征的主要鑒別點，本患者血鎂水平處在正常范圍，隨著基因診斷金標準的確立，血鎂正常的Gitelman綜合征更多的引起了關注，文獻報道血鎂正常的患者占8%-22%。傳統意義上說，腎小球球旁器增生是Gitelman綜合征的病理生理學基礎，但并非100%發生，。腎穿刺活檢并不是Gitelman確立的金標準，而有賴于基因診斷。

本患者特殊之處在于同時合并干燥綜合征。其抗核抗體滴度1：3200，特異性抗SSA和抗SSB抗體陽性，干燥綜合征診斷明確。干燥綜合征{SS}是一種主要累及外分泌腺體的慢性炎癥性自身免疫病。臨床除有涎腺和淚腺分泌受損功能外，還可導致皮膚、骨骼肌肉、腎臟、肺臟、消化系統、神經系統等多系統損害。干燥綜合征也可出現低血鉀，主要原因是由于大量淋巴細胞浸潤引起。腎小管上皮細胞退行性變，使得遠端腎小管泌氫功能障礙，出現低血鉀，尿液不能酸化，則出現堿性尿。

目前GS仍無治愈方法，治療以對癥支持來控制，單純補鉀治療效果補不佳，需同時應用保鉀利尿劑如螺內酯及阿米洛利，同時補鎂。本病患者補鉀治療后血鉀仍不能維持在正常水平，不排除隨著干燥綜合征的進展進一步加重腎小管損傷。隨著病史延長，有必要重新進行。腎穿刺活檢，進一步明確腎損害的程度，知道下一步治療，改善預后。