天然間苯三酚的化學結構和藥理活性研究進展

楊雷敏，張 敏，黃雪峰

中國藥科大學中藥學院天然藥物化學系，南京 210009

天然間苯三酚廣泛存在于植物、海洋生物中，擁有豐富的化學結構和生物活性。在藤黃科、桃金娘科、大戟科、鱗毛蕨科、菊科、豆科和蕓香科等植物中均有發現，其中不乏結構新穎的間苯三酚。褐藻多酚則主要來源于褐藻屬植物，多以酚類聚合而成?，F代藥理研究表明，間苯三酚類化合物有抗腫瘤、抗菌、抗炎等多種活性。目前對于該類化合物的綜述多為特定種屬的間苯三酚或特定藥理活性的間苯三酚，Pal等[1]于2006年發表了較全面的綜述，本文對近十年報道的284個天然間苯三酚的化學成分和藥理活性研究進展進行了整理，以期對間苯三酚類化合物的進一步研究和開發提供參考。

1 結構分類

根據間苯三酚的苯環取代和聚合情況[1,2]，可將其分為五大類，即間苯三酚單聚體、間苯三酚二聚體、間苯三酚三聚體、間苯三酚四聚體和多聚體、以及褐藻多酚。本文主要對研究較多的間苯三酚單聚體、二聚體、三聚體做介紹。

1.1 間苯三酚單聚體

據報道，天然來源的單體間苯三酚有著大量不同的取代和結構，可被進一步細分為簡單間苯三酚、間苯三酚-萜加合物、間苯三酚苷、異戊烯基間苯三酚、β-三酮類、鹵代間苯三酚。其中鹵代間苯三酚主要來源于海洋生物，近十年未見新穎化合物的報道，因此本文不做具體介紹。

1.1.1 ?；g苯三酚

?；g苯三酚為天然間苯三酚中含量最多的一類，簡單?；g苯三酚的區別主要在于側鏈?；〈牟煌?，主要有異戊?；?、甲基丁?；?、異丁?；?、乙?；捅郊柞；〈?。

Shiu等[3]從Hypericumolympicum中分離鑒定了5個化合物(1～5)。Wang等[4]從Hypericumchinense中分離鑒定了4個化合物(6～9)。Schmidt等[5]從Hypericumempetrifolium石油醚提取物中分離鑒定了10個化合物(10～16,26～28)。Fobofou等[6]從Hypericumlanceolatum葉的氯仿提取部位中分離鑒定出9個化合物(17～25)。Fuentes等[7]首次對馬達加斯加特有植物Garciniadauphinensis根莖的化學成分進行了報道，并從其乙醇提取物中分離得到10個化合物(29～38)。Kim等[8]從龍牙草(Agrimoniapilosa) 全草的乙酸乙酯部位中分離鑒定了8個化合物(39～46)，其中化合物39和40是首次從自然界中發現的原花青素與間苯三酚加合物?；衔锝Y構見圖1。

圖1 ?；g苯三酚類化合物Fig.1 Acyl phloroglucinol compounds

1.1.2 間苯三酚-萜加合物

間苯三酚-萜加合物主要來源于桉屬(Eucalyptus)，從結構上被分為兩類：含有苯并二氫吡喃環結構的稱為euglobals，是二甲?；蚣柞；?異戊?；g苯三酚單萜烯或間苯三酚-倍半萜烯加合物；而不含苯并二氫吡喃環的則稱為macrocarpals?；衔?7～63為euglobals，化合物64～76均含呋喃環，化合物77～94為macrocarpals。

Su等[9]從水翁(Cleistocalyxoperculatus) 葉的95 %乙醇提取物中首次分離鑒定了2個含2,4-二甲基-肉桂基-間苯三酚骨架的萜類(47和48)。Qin等[10]從桉樹(Eucalyptusrobusta) 果實中分離鑒定了3個間苯三酚-水烯芹混源萜(49～51)。Chen等[11]從闊鱗鱗毛蕨(Dryopterischampionii) 中分離鑒定了3個外消旋混源萜(52～54)。Cao等[12]從紅千層(Callistemonrigidus) 葉的提取物中分離鑒定了2個含三酮-間苯三酚-單萜結構的新骨架(55和56)及1個其生物合成前體(73)。Yang等[13]從地耳草(Hypericumjaponicum) 中首次分離鑒定了4個TPAPs(Terpenoid Polymethylated Acylphloroglucinols) 型間苯三酚(58～61)，這類成分是由與PPAPs(polycyclic polyprenylated acylphoroglucinols) 有著共同前體的多甲基?；g苯三酚和一個倍半萜經過雜Diels-Alder反應而成，這是首次對金絲桃屬中TPAPs型天然產物的報道。Faqueti等[14]從Eugeniaumbelliflora中分離鑒定了3個間苯三酚-萜(86～88)。Hattab等[15]從Cystoseiratamariscifolia中分離鑒定了5個間苯三酚-混源二萜(62,89～92)。Fu等[16]從番石榴(Psidiumguajava) 中分離鑒定了3個類倍半萜(63、93、94)。Cao等[17]從紅千層(Callistemonrigidus) 葉中分離鑒定了9個單萜(64～72)。Xiong等[18]從臺灣金粟蘭(Chloranthusoldhamii) 根中分離鑒定了3個間苯三酚-萜(74～76)。Yu等[19]從桉樹(Eucalyptusrobusta) 葉中分離鑒定了9個間苯三酚-倍半萜及其衍生物(77～85)，首次報道了土青木香烷型倍半萜-間苯三酚加合物(77和78)?；衔锝Y構見圖2。

圖2 間苯三酚-萜加合物Fig.2 Phloroglucinol-terpene adducts

1.1.3 異戊烯基間苯三酚

異戊烯基間苯三酚在植物中含量豐富，來源廣泛，種類多達50余種，包括了單體、二聚、含異戊烯基或香葉基、多聚的間苯三酚。目前研究最廣的多環多異戊烯基間苯三酚(PPAPs)主要來源于藤黃屬和金絲桃屬，傳統的分類是根據?；陂g苯三酚上的相對位置而將其分為三類，即A型PPAPs、B型PPAPs、C型PPAPs。C型PPAPs迄今為止只報道了3個化合物，即nemorosone，hydroxynemorosone，7-epi-nemorosone[20]。Yang等[20]對3個PPAPs類化合物(garcinielliptones K-M) 的結構進行了校正，發現藤黃科(Clusiaceae) 中只可能存在A型和B型PPAPs。根據PPAPs類的生源合成途徑和基本骨架分類，則可分為A型BPAPs(bicyclic polyprenylated acylphloroglucinols)、B型BPAPs、seco-BPAPs、金剛烷型PPAPs、高金剛烷型PPAPs等[21]。

圖3 異戊烯基間苯三酚類化合物Fig.3 Prenylated phloroglucinols

Gao等[22]從糙枝金絲桃(Hypericumscabrum) 中分離鑒定了15個PPAPs類化合物(95、96、123～135)。Tian等[23]從元寶草(Hypericumsampsonii) 中分離鑒定了4個C-2羰基缺失的PPAPs類化合物(97～100)，以及1個生源合成衍生物(210)。Yu等[24]從Psorothamnusfremontii中分離鑒定了3個化合物(101～103)。Forino等[25]從啤酒花(Humuluslupulus) 花序中分離鑒定了3個化合物(104～106)，其中humudifucol(106)為首次從自然界發現。Zhou等[26]從匙萼金絲桃(Hypericumuralum) 中分離鑒定了16個PPAPs類間苯三酚(107～122)。Yang等[27]從金絲梅(Hypericumhenryi) 中分離鑒定了10個PPAPs類化合物(136、193～195、205～209,222)。Zhang等[28]從嶺南山竹子(Garciniaoblongifolia) 葉中分離鑒定了11個化合物(137～146、196、197)。Le等[29]從Garciniaschomburgkiana果實中分離鑒定了12個化合物(147～158)。Liu等[30]從連柱金絲桃(Hypericumcohaerens) 中分離鑒定了9個PPAPs類化合物(159～167)。Nguyen等[31]從Calophyllumthorelii根的石油醚提取物中分離鑒定了3個PPAPs類化合物(168～170)。Ishida等[32]從小連翹(Hypericumerectum) 中分離鑒定了7個化合物(171、172、200～204)。Acuna等[33]從Rheediaedulis種子和果皮中分離鑒定了2個化合物(173和174)。Zhang等[34]從菲島福木(Garciniasubelliptica) 果實的丙酮提取物中分離鑒定了4個異戊烯基間苯三酚(175和178)和2個金剛烷型PPAPs(198和199)。Xu等[35]從云樹(Garciniacowa) 樹枝丙酮提取物中分離鑒定了4個化合物(179～182)。Magadula等[36]從Garciniasemseii根莖中分離鑒定了3個PPAPs類化合物(277～279)。Xu等[37]從金絲桃(Hypericummonogynum) 花中分離鑒定了10個[3.3.1]型PPAPs(183～192)。Liu等[38]從連柱金絲桃(Hypericumcohaerens) 中分離鑒定了3個高金剛烷型PPAPs(211～213)。Zeng等[39]從元寶草(Hypericumsampsonii) 果實中分離鑒定了4個高金剛烷型PPAPs(214～217)。Abe等[40]從Hypericumchinense中分離鑒定了4個螺環型PPAPs(218～221)?；衔锝Y構見圖3。

1.1.4β-三酮類

β-三酮類化合物是由間苯三酚母核上的C原子被氧化成羰基(C=O)，苯環上的其他C或O被不同的取代基取代而形成的。當β-三酮類化合物六元環上有羥基取代時，易發生烯醇互變，多出現以異構體的形勢存在的化合物。β-三酮類的合成中，關鍵步驟聚甲基化一般是用烷基鹵化物在NaOMe的甲醇溶液或KOH水溶液中完成[41]。β-三酮類化合物主要分布于桉屬(Eucalyptus)，它們的區別在于側鏈基團、甲基數和氧合程度的不同。

Carroll等[42,43]從Corymbiapeltata和Corymbiascabrida中分離鑒定了6個β-三酮類化合物(225、226、232～235)。Cottiglia等[44]從香桃木(Myrtuscommunis) 葉的二氯甲烷提取物中分離鑒定了3個β-三酮類化合物(223、224、231)。Zhang等[45]從桃金娘(Rhodomyrtustomentosa) 干燥葉的提取物中分離鑒定了2個β-三酮類化合物(227和228)。Wu等[46]從雙花金絲桃(Hypericumgeminiflorum) 心材的氯仿提取物中分離鑒定了2對互變異構的β-三酮類化合物(229和230)?；衔锝Y構見圖4。

圖4 β-三酮類化合物Fig.4 β-Triketone

1.1.5 間苯三酚苷

目前已報道的間苯三酚苷主要分為碳苷和氧苷。Tian等[47]從直桿藍桉(Eucalyptusmaideni) 80 %丙酮提取物中分離鑒定了5個間苯三酚苷(236～240)?；衔锝Y構見圖5。

圖5 間苯三酚苷類化合物Fig.5 Phloroglucinol glycosides

1.2 間苯三酚二聚體和三聚體

該類化合物是由亞甲基或苯并二氫呋喃環連接的2個間苯三酚單位而構成。目前從鱗毛蕨屬(Dryopteris) 和舌蕨屬(Elaphoglossum) 中分離和鑒定了大量由亞甲基連接的二聚間苯三酚。從生物合成的角度考慮，由苯并二氫呋喃環連接的二聚體是由Diels-Alder反應環合形成的，Tatsuta等[48]根據仿生途徑合成了sideroxylonal B。

Li等[49]從地耳草(Hypericumjaponicum) 中分離鑒定了9個二聚間苯三酚(241～249)。Socolsky等[50-53]從Elaphoglossumlindbergii、Elaphoglossumgayanum、Elaphoglossumpiloselloides、Elaphoglossumcrassipes中分離鑒定了18個異戊烯基型的二聚間苯三酚和4個三聚間苯三酚(250～264,268～271,277～280)。Harinantenaina等[54]從Mallotusoppositifolius葉和花序中分離鑒定了3個二聚間苯三酚(265～267)。Wu等[55]從儀花(Lysidicerhodostegia) 中分離鑒定了3個聚合間苯三酚(272、273、276)。Su等[9]從水翁(Cleistocalyxoperculatus) 干燥葉中分離鑒定了2個二聚間苯三酚(274和275)?；衔锝Y構見圖6。

圖6 間苯三酚二聚體和三聚體Fig.6 Dimeric and trimeric phloroglucinols

1.3 褐藻多酚

褐藻多酚主要來源來褐藻屬植物，是一類分子量最大的間苯三酚化合物，以間苯三酚為基礎通過芳基、醚鍵聯接而形成，有抗氧化、抗菌等活性。Li等[56]從Eckoloniacava中分離鑒定了3個褐藻多酚(281和282)。Zou等[57]從鐵釘菜(Ishigeokamurae) 中分離鑒定了2個褐藻多酚(283和284)?；衔锝Y構見圖7。

圖7 褐藻多酚類化合物Fig.7 Phlorotannins

2 藥理活性

2.1 抗腫瘤活性

Fan等[58]對分離得到的5個PPAPs類間苯三酚進行了細胞毒活性篩選，發現均含2個鄰位酚羥基的化合物garcicowin C、isogarcinol、garcinialone有較好的細胞毒活性，其IC50在2.23～26.1 μM。Le等[29]測試了schomburgkianones A-F(147～152)、schomburgkianones H(153)、guttiferone K(154)、oblongifolin C(155)、garciyunnanin A(156) 對哺乳動物DNA聚合酶(polsα和λ) 及HeLa細胞的抑制活性，結果顯示這些化合物對HeLa細胞和polα的抑制趨勢相同，表明該類化合物的細胞毒性可能與其對DNA聚合酶的抑制有關。Zhang等[34]對從菲島福木(Garciniasubelliptica) 中分離鑒定的化合物進行了細胞毒性評測，發現化合物175～178均有顯著活性，而garsubellin A則無活性，進一步驗證了苯甲?；鶎﹂g苯三酚類的體外活性起著關鍵的作用。Cottiglia等[44]對從香桃木(Myrtuscommunis) 中分離得到的3個化合物(223、224、231) 進行了細胞毒性測試，結果顯示myrtucommulone A(231) 對MT-4、HepG2、CRL7065均有顯著活性，而myrtucommulones K和L(223和224) 則無活性，這提示化合物223和224缺失的間苯三酚中心可能對其細胞毒性起著重要作用。

2.2 抗菌活性

Olympicins A-E(1～5) 對金黃色葡萄球菌均表現出抑菌活性，其中olympicin A(1) 的MICs達0.5～1.0 mg/L[3]。Li等[49]選用大腸桿菌ATCC 11775、鼠傷寒沙門氏桿菌ATCC 6539、金黃色葡萄球菌ATCC 25922、糞腸桿菌ATCC 10541對地耳草(Hypericumjaponicum) 中分離得到的二聚間苯三酚進行了抗菌活性評測，發現化合物hyperjaponicols A-D(241～244)、japonicin C(246)、sarothralen A(247) 表現出顯著的抗菌活性，MICs在0.8～3.4 μM，而sarothralen C(245) 活性較弱，推測4′-OH或C-5′的長脂肪鏈可能對該類化合物的活性有影響。相對于陽性對照品苯唑西林，callistrilone A(55) 對多重耐藥菌株StaphylococcusaureusATCC33591、S.aureusMu50和Enterococcusfaecium13-01有更強的抗菌活性，MICs在256-512 μg/mL[12]。Eugenials C和D(86和87) 對Bacillussubtilis、Staphylococcusaureus以及不同菌株的MRSA均顯示有效的抑制活性[14]。Socolsky等[50]對從Elaphoglossumlindbergii中分離鑒定的化合物進行了抗菌活性測試，發現lindbergins E和F(250和251) 對Leishmania.braziliensis有明顯的抑制活性，而其乙?；苌飈indbergins G和H(252和277) 的抑菌活性則較弱，表明疏水性的增加導致了活性的降低。

2.3 抗氧化活性

32-hydroxy-ent-guttiferone M(173) 對DPPH和ABTS均有顯著的清除活性[33]。Wu等[46]對雙花金絲桃(Hypericumgeminiflorum) 分離得到的化合物生物活性測試，結果hyperielliptone HB(230) 顯示出抑制氧化性DNA損傷和抑制黃嘌呤氧化酶的作用。Lysidicins F-H(272、273、276) 以維生素E為對照，在濃度為0.1 μM/mL時抗氧化活性的抑制率為81.54%[55]。Diphlorethohydroxycarmalol(283) 和6,6′-bieckol(284) 對DPPH、羥基、烷基、超氧自由基有一定的清除活性[57]。

2.4 抗炎活性

Isopilosanols A-C(41～43)、pilosanidins A和B(39和40)、pilosanols A-C(44～46) 均有一定的抑制BV2小膠質細胞產生NO活性[8]。Cao等[17]對從紅千層(Callistemonrigidus) 中分離得到的9個間苯三酚-單萜進行了抑制NO活性測試，結果顯示callisretones A和B(64和65) 有顯著活性，而callisalignene B(66)、2-methyl-1-[(5aR,8R,9aR)-5a,8,9,9a-tetrahydro-3-hy-droxy-1-methoxy-5a-methyl-8-(1-methylethyl)-4-dibenzofuran-yl]-1-propanone(67)、viminalins B和C(68和69)、viminalins H，L，N(70～72) 則無活性，提示重排的萜烯部分可能對此類化合物的NO抑制活性起著重要作用。Xu等[37]通過測定化合物對小鼠RAW264.7細胞上由LPS刺激的NO產生過程的抑制作用，發現hypermongone G(189) 有顯著的活性，其IC50為9.5 μM，而hypermongones A-C(183～185)、hypermongones E和F(186和187)、hypermongone H(189) 活性稍弱，IC50在14.5～27.3 μM，這表明金絲桃(Hypericummonogynum) 的抗炎活性可能與其主含的貫葉金絲桃素類似物有關。

2.5 抗病毒活性

Su等[9]分別采用細胞病理效應(Cytopathic Effect,CPE) 和熒光法對從中水翁(Cleistocalyxoperculatus)分離得到的化合物進行了體外抗病毒活性評價，結果顯示cleistoperlone A(274) 對HSV-1的抑制活性呈計量依賴性(IC50=7.50 ± 1.25 μM)，而operculatol A(47)、operculatol B(48)、cleistoperlone B(275) 及它們的生物合成前體thoxychalcone和champanone B均無抗病毒活性，表明2,4-二甲基-肉桂基-間苯三酚結構部分對抗病毒活性不是必須的。Oblongifolin J(196)、oblongifolin M(141) 對非洲綠猴腎細胞中EV71誘導的CPE有顯著的抑制作用，IC50分別為31.3和16.1 μM[28]。

2.6 抗瘧活性

Dauphinol B(31)對惡性瘧原蟲Dd2耐藥菌株有較好的抑制活性，其IC50=0.8 ± 0.1 μM[7]。Harinantenaina等[54]對從Mallotusoppositifolius中分離得到的3個化合物進行了生物活性測試，發現mallotojaponins B和C(265和266) 對有氯喹抗性的瘧原蟲有抑制活性，IC50分別為0.75 ± 0.30和0.14 ± 0.04 μM，而mallotophenone(267) 則無明顯活性，提示3,3-二甲基烯丙基結構可能起著增強活性的作用。

2.7 其他活性

Hyperscabrones D-G(126～129)、hypermongone G(133)、hyperibone A(135)、hypermongone D(138)在濃度為10 μM時均有一定的神經保護活性[22]。Zhou等[26]對從匙萼金絲桃(Hypericumuralum) 中分離得到的16個化合物(107～122) 的神經保護作用進行了評測，除了uralione I(115) 外，所有化合物均有神經保護活性。Crassipin A(261) 在口服給藥為15 mg/kg的小鼠強迫游泳實驗中顯示抗抑郁樣活性[53]。Eucarobustols A-I(77～85) 均有抗PTP1B活性，IC50在1.3～5.6 μM[19]。Psidials B和C(93和94) 有抑制PTP1B的活性，在濃度為10 μM時，抑制率分別為61.7%、38.8%[16]。Qin等[10]對從桉樹(Eucalyptusrobusta) 分離得到的3個化合物(49～51) 及它們的生物合成前體的eucalyprobusone A的抗炎活性、抑制乙酰膽堿酯酶(AchE) 和PTP1B活性進來了評測，結果顯示僅(±)-eucalyprobusone A和(+)-eucalyprobusone A有一定的抗炎活性。此外，eucalyptusdimer A(49)、eucalyprobusone A、(+)-eucalyprobusone A、(-)-eucalyprobusone A均顯示一定的抑制AchE活性[10]。Li等[56]對從Eckoloniacava中分離鑒定的褐藻多酚進行了一系列藥理活性測試，發現fucodiphloroethol G(281) 和phlorofucofuroeckol A(283) 有顯著的抗組胺活性。

3 展望

天然間苯三酚類化合物來源廣泛，化學結構多樣，?；?、萜類、異戊烯基類占較大比例，其中多環多異戊烯基間苯三酚類因其特殊的生物合成途徑和藥理活性而備受關注，近十年不斷有新化合物被發現和報道。間苯三酚類有抗腫瘤、抗菌、抗抑郁等藥理活性，是一類很好的合成前體和藥物研發候選物，如hyperforin已廣泛用于臨床；也有化學工作者以3′-甲基丁?；?間苯三酚為前體合成了一類具有強抗神經炎癥活性的化合物；間苯三酚二聚體則具有多種活性，如有抗瘧和抗腫瘤活性的mallotojaponin C。但目前對天然間苯三酚類化合物的研究也存在一些問題，部分活性明顯的化合物則只報道了初步的藥理活性測試結果，應對它們的藥理活性和作用機制進行深入的研究，以對化學合成和修飾、藥物研發提供更多的依據，進一步更好的開發和應用間苯三酚類化合物。