某院2012年—2018年低及極低出生體重新生兒罹患壞死性小腸結腸炎的危險因素分析

劉焱釵

新生兒壞死性小腸結腸炎 （necrotizing enterocolitis，NEC）是低出生體重兒 （low birth weight infants，LBWI）、 極低出生體重兒 （very low birth weight infants，VLBWI）（體重＜2500 g） 常見的胃腸道嚴重疾病，也是需要進行手術的新生兒死亡的主要原因之一，并且在過去十年中，NEC的發病率沒有明顯下降［1-3］。研究發現NEC的病因是多因素和復雜的，目前該病的發病機制仍然難以確定，處于爭論之中［4-6］。福建醫科大學附屬南平第一醫院兒科自從2010年成立NICU以來對NEC的治療逐步規范，該研究通過回顧性分析2012年1月—2018年12月筆者所在醫院NICU收治LBWI、VLBWI發生NEC的各種影響因素，摸索NEC潛在的可預防的風險因素，探討如何能有效地降低NICU中LBWI、VLBWI的NEC地發生率。

1 資料與方法

1.1一般資料選擇2012年1月—2018年12月年筆者所在醫院NICU收治2291例LBWI、VLBWI臨床數據進行分析。

1.2 NEC診斷標準和分組情況參考 《實用新生兒學（第四版）》［7］，根據臨床、影像學的證據，診斷NEC均符合修正Bell標準，定義為NEC組，共95例患兒；將其余2196例新生兒定義為非NEC組，進行統計分析。

在多因素Logistic回歸分析時，NEC和非NEC分組是按照同期入院相近胎齡和相近體重按1∶1配對的各95例患兒（體重相差在50 g內，胎齡相差在1 W內）。

1.3臨床指標收集NEC組和非NEC組均收集完整患兒及產婦的臨床資料，包括（1）患兒資料：性別，體重，胎齡，是否患有肺炎、呼吸窘迫綜合征（RDS）、動脈導管未閉（PDA），是否使用布洛芬治療PDA 。NEC組資料均為NEC發病前資料。（2）產婦資料：母親年齡，分娩方式，產前是否使用抗生素，如果在分娩前連續兩天產婦應用抗生素，則視為已給予產前抗生素。

1.4統計學分析運用SPSS 19.0軟件對所有數據進行統計分析。2291例患兒及產婦統計分析方法：對于患兒的體重，胎齡，母親年齡這些計量資料均使用（x±s）來表示，運用t檢驗統計。其他計數資料采用卡方檢驗進行統計。以P＜0.05為差異具有統計學意義。多因素統計分析運用多變量Logistic回歸分析。

2 結果

2.1 LBWI、VLBWI中NEC發生率2291例LBWI和 VLBWI，其中 95例（4.1%）符合 NEC標準，2196例無NEC。每年的LBWI、VLBWI中發生NEC的病例數和所占的百分比為：2012年9例 （3.4%），2013年 11例（3.6%），2014年 13例（3.6%），2015年 15例 （4.9%），2016年 14例 （3.9%），2017年 15 例（4.1%），2018 年 18 例（5.6%）。7 年來 LBWI、VLBWI中NEC發生率不但沒有下降，甚至還有輕度增加。

2.2單因素統計分析2291例患兒及產婦臨床資料兩組患兒的臨床資料統計顯示（表1）：患兒體重，胎齡，確診NEC前診斷為肺炎、RDS、PDA，以及是否使用布洛芬治療PDA，這些臨床因素方面NEC組 和非 NEC組差異具有統計學意義（P＜0.05）。其中患兒體重和胎齡與NEC發病呈反比關系，即NEC組患兒體重和胎齡明顯低于非NEC組。另外患兒在發生NEC前診斷為肺炎、RDS、PDA，以及使用布洛芬治療PDA后發生NEC的概率明顯增加。

對2291例產婦的圍產資料進行統計分析顯示（表2）：在NEC組產婦在產前使用抗生素比率明顯高于非NEC組，差異具有統計學意義（P＜0.05）。同時統計顯示產婦的年齡和是否剖宮產與新生兒是否發生NEC沒有相關性。

2.3多因素Logistic回歸分析NEC獨立危險因素（NEC與無NEC組1∶1匹配） 對2291例患兒及產婦臨床資料統計分析完成后，針對有統計學意義的臨床指標進行多變量Logistic回歸分析，分析LBWI、VLBWI發生NEC的獨立危險因素?！秲嚎茖W（第九版）》已提示胎齡和體重是NEC發生的重要影響因素［8］，該研究去除胎齡和體重影響，研究誘發NEC獨立高危因素。所以在進行NEC與無NEC組1∶1匹配時，按照每一位NEC患兒匹配一位同期入院的，相近體重和相近胎齡非NEC患兒進行Logistic回歸分析，體重相差在50 g內，胎齡相差在1 W內。統計結果見表3：RDS，肺炎，PDA是LBWI、VLBWI發生NEC的獨立危險因素。

表1 兩組LBWI、VLBWI臨床資料

表2 兩組產婦圍產資料

表3 多變量Logistic回歸分析NEC危險因素（1∶1匹配）

3 討論

該研究選擇7年所有LBWI、VLBWI（2291例）作為研究基數，通過統計這7年LBWI、VLBWI的NEC發生率，可以看出雖然這些年醫療水平逐步提高，NICU醫護人員對NEC重視度增加，但是NEC的發病率沒有明顯下降，反而輕度增加。國外研究也發現 10 年來 NEC 的發病率沒有明顯下降［1，3］，這是值得思考的地方，可能是隨著醫療水平的提高更多的LBWI、VLBWI得以存活，而該研究統計顯示，低胎齡和低出生體重是NEC發生的重要影響因素，這也許是造成多年來NEC發病率一直居高不下的重要原因。該結果也和許多的回顧調查研究結果一致，認為低胎齡和低出生體重是NEC發生的影響因素［9，10］，即胎齡越小、出生體重越低，NEC 發生率越高。同時《兒科學（第九版）》也提示胎齡小、出生體重低新生兒胃腸道系統發育不完善，黏膜屏障不成熟，極易在外界因素的影響下誘發NEC［8］。

在多項研究中發現感染與NEC的發生具有密切的相關性，Gagliardi等［11］對 2035 名 VLBWI的壞死性小腸結腸炎的發病率和非營養危險因素進行評估，發現遲發性膿血癥是發生NEC危險因素。陳超等［12］也提出敗血癥以及感染性休克是新生兒發生NEC危險因素。筆者統計分析發現肺炎是LBWI、VLBWI發生NEC的獨立危險因素也和以上研究者的觀點一致。感染在NEC發病機制中起著重要作用，Emami等［13］通過回顧并綜合相關文獻后，發現早產兒由于腸上皮屏障和腸黏膜免疫系統的不成熟，易受感染或感染后炎癥反應失調影響，破壞腸道微生物生態，損傷小腸黏膜上皮細胞，從而誘發NEC。因此如何維護LBWI、VLBWI腸道微生物生態，健全腸黏膜免疫系統是預防NEC的關鍵，許多國內外的研究發現：運用益生菌療法在維持胃腸道上皮黏膜屏障，進而預防LBWI、VLBWI發生NEC方面具積極的效果［14-16］。

2291例產婦統計分析發現在產前24 h內使用抗生素后，LBWI、VLBWI發生NEC的概率明顯升高，通過查閱文獻發現針對新生兒早期使用抗生素會破壞新生兒的腸道菌群結構，從而增加新生兒NEC 發病的可能性［17，18］。 Cotten 等［17］在對 5693 名極低出生體重兒研究中發現，出生后前3 d開始僅憑經驗性的使用抗生素極可能會增加NEC發病甚至死亡的風險。Esaiassen等［18］通過系統回顧和薈萃分析得出，新生兒早期使用抗生素增加了新生兒NEC發病的風險。鄒志慧等［18］研究發現，母親在產前使用抗生素同新生兒早期接受抗生素一樣，影響了腸道菌群的正常建立。所以產婦在產前使用抗生素和新生兒早期使用抗生素一樣，通過影響了腸道早期菌群的定植，從而大大增加了NEC發病概率。

同時該研究發現 RDS、PDA是 LBWI、VLBWI發生NEC的獨立高危因素。這個觀點也和先前報道一致，Luiq等［20］認為 RDS是與 NEC相關的一個重要危險因素，Gagliardi等［21］研究發現 PDA 與NEC相關的顯著獨立危險因素。推測RDS和PDA均會造成新生兒出現低氧血癥，這時機體首先保護心、腦等重要器官供氧，胃腸道則在缺氧時首先受累，可增加NEC的發生概率。

此外，該研究也發現用布洛芬治療PDA后發生NEC的概率明顯增加。原因可能是布洛芬作為非甾體類消炎藥會引起較強烈的胃腸道反應，從而誘發NEC。類似的藥物還有吲哚美辛，Sood等［22］研究發現吲哚美辛會增加早產兒發生NEC的風險。但是針對PDA，現有的藥物治療措施并不多，除了布洛芬和吲哚美辛這些藥物外，其他可供選擇的藥物很少。所以在運用布洛芬和吲哚美辛治療PDA時，須密切的觀察患兒的臨床癥狀，一旦發現NEC的早期癥狀立即進行臨床干預，爭取做到早發現早治療。

總之，胎齡早、出生體重低的新生兒，腸黏膜免疫系統發育不成熟，胃腸道黏膜屏障完整性缺失，容易受到外界因素影響誘發NEC。該研究統計發現外界影響因素包括：感染和產前使用抗生素破壞新生兒腸道微生物生態；RDS，PDA均會造成新生兒低氧血癥；非甾體類消炎藥會引起新生兒較強烈的胃腸道反應，在外因和自身多重因素的影響下可能誘發 LBWI、VLBWI發生 NEC。 這其中肺炎，RDS，PDA是引起LBWI、VLBWI發生NEC獨立高危因素。多年來NEC的高死亡率使得NEC成為NICU中影響LBWI、VLBWI存活率的主要問題之一。通過確定與NEC相關的、可控制的風險因素，有助于制定預防策略，降低LBWI、VLBWI的NEC發生率，以提高NICU中新生兒存活率。