氮雜環卡賓化合物的研究進展

韓英鋒,甘明明,李楚玉

(西北大學 化學與材料科學學院, 陜西 西安 710127)

1968年,?fele[1]和Wanzlick[2]課題組首次報道了含氮雜環卡賓(N-heterocyclic carbenes,NHCs)的配合物,然而首例穩定的卡賓化合物在之后的二十多年才被分離出來。1988年,Bertrand等利用磷和硅取代基穩定卡賓中心, 成功分離了一系列穩定的卡賓化合物[3]。1991年,Arduengo課題組通過含大位阻取代基的咪唑鎓鹽首次合成并分離出穩定的游離態氮雜環卡賓[4]。隨后,Herrmann課題組將氮雜環卡賓化合物應用于均相催化中[5]。

在有機金屬化學中,氮雜環卡賓是最重要的有機配體之一,能與周期表中的絕大部分元素進行配位,氮雜環卡賓與過渡金屬的配位得益于其強σ-供體和弱π-受體特性[6-9]。相對于膦配體,NHC分子具有更強的電子供性,因此可以形成較為穩定的金屬卡賓配合物。由于其良好的電子特性和空間性能,氮雜環卡賓被廣泛地應用于催化[10-18]、金屬藥物[19-22]以及材料學[23-27]等領域。在此基礎上,氮雜環卡賓化合物的制備、性質與應用研究引起了化學家們的廣泛關注[28-44]。本文主要對近5年來氮雜環卡賓化合物在各領域中的應用研究現狀進行了總結和歸納,并對氮雜環卡賓化合物未來的發展前景進行展望。

1 氮雜環卡賓在催化反應中的應用

隨著氮雜環卡賓化合物的成功合成和分離,其作為有機催化劑并催化各類反應引起了化學家們的極大研究興趣,例如催化安息香縮合反應、Stetter反應、α,β-不飽和醛與各類親電試劑的反應、親核取代反應等。NHC化合物以其獨特的催化模式,為復雜分子的構筑提供了新思路和新方法。在近期相關綜述中也歸納和總結了NHC化合物在催化領域中的應用,報道了一系列結構新穎、性能優異的化合物[13-18, 34, 39, 43, 45]。由于篇幅限制,讀者可參閱相關綜述類文獻。

2 氮雜環卡賓在材料中的應用

由于氮雜環卡賓化合物強的金屬-卡賓鍵,化合物可通過常見的有機化學反應與材料結合,例如功能化金屬表面[46-57]、納米顆粒/棒[59-88]、團簇[89-96]、聚合物[97-108]、MOF結構[109-115]以及金屬液晶[116-119]等。

2.1 氮雜環卡賓在功能化表面中的應用

自組裝單分子膜(Self-Assembled Monolayers,SAMs)是指有機配體在溶液或氣相中以氫鍵、疏水相互作用或范德華相互作用等自發地在固體表面形成取向高度有序、熱力學穩定的超分子結構。相比于硫醇配體,NHC分子以其獨特的物理化學特性提高了SAMs的穩定性,使得SAMs在生物傳感、藥物傳遞以及微電子學等領域得到更深入的研究[120-121]。2011年,Siemeling課題組首次將NHC分子與金表面進行自組裝,制備了一例含苯并咪唑的薄膜1b@Au(圖1)[46]。表面數據分析結果顯示,表面上的NHC分子呈近似垂直取向形成SAMs。然而,在制備的過程中仍需要惰性氣體保護及苛刻的實驗條件。2016年,Crudden和Horton課題組以苯并咪唑碳酸氫鹽(1c·H2CO3)作為前驅體,在溶液或通過固相沉積法制備薄膜1c@Au(圖1)[47]。值得注意的是,該制備過程無需惰性氣體保護,并且薄膜的密度、化學穩定性、熱穩定性、電穩定性等方面與自由卡賓法制備的薄膜具有相同特性。實驗結果表明,NHC分子垂直于金表面,解吸能為158 ± 10 kJ mol-1。相比于硫醇類似物,NHC薄膜1c@Au在生物傳感中的應用更具優勢。2018年,唐永明課題組制備的薄膜2@Au在超聲環境下具有較高的穩定性,在水中超聲處理10 min,金表面仍有90%以上的NHC分子保留(圖1)[48]。除金表面之外,NHC分子1c在Pt(111)上形成的SAMs(1c@Pt)也得到了研究,隨著溫度的升高,可通過碳-氫鍵活化的方式對NHC分子進行后修飾,這一過程對表面功能化修飾具有重要意義[49]。

圖1 SAMs及配體的結構示意圖Fig.1 The structure of SAMs and ligands

圖2 SAMS(1a@Au)結合模式的DFT研究Fig.2 The DFT research of different binding models of SAMs (1a@Au)

2016年,Remacle和Richeter等通過DFT理論計算對SAMs(1a@Au)的結合模式進行了系統的研究(圖2)[50]。2017年,Baddeley等報道了一例含苯并咪唑的NHC分子在Cu(111)和Au(111)表面形成SAMs(1@Au, 1@Cu) (圖1),由于異丙基的空間位阻效應迫使NHC分子以垂直取向與金屬表面結合,而當取代基為甲基或乙基時,NHC分子與金屬平面平行[51]。隨后,Amirjalayer,Glorius和Fuchs等進一步驗證了該結果,具有不同長度的烷基鏈存在著兩種明顯不同的結合模式[52]。當烷基鏈較短時,NHC分子與金平面優先選擇直立構型(3a@Au);而烷基鏈較長時,NHC分子以平行的結合模式與金表面結合(3b@Au)(圖1)。此外,研究者們對NHC分子在金表面的遷移方式,電子轉移以及形成機理等進行了詳細表征[53-54]。同時,NHC分子與金屬表面之間的相互作用以及吸附能等也得到了密度泛函理論(DFT)和量子力學的研究[55-58]。

2.2 氮雜環卡賓在納米材料中的應用

2.2.1 氮雜環卡賓在納米顆粒中的應用 利用NHC分子穩定金屬納米粒子是材料領域中最常見的方法之一,發展更穩定的NHC-金納米粒子對生物傳感等應用具有重要意義[122-123]。自從2005年Finke課題組首次將咪唑與Ir(0)n納米團簇表面進行配位以來,NHC分子在金屬納米材料表面改性的研究得到廣泛關注[59]。如圖3所示,制備NHC金納米顆粒主要分為 “自下而上 (Bottom-up)”[60]和“自上而下 (Top-down)”[61]兩種策略。Chechik和Fairlamb等通過自由卡賓3b和金納米顆粒結合從而制備NHC功能化金納米顆粒,所得的納米顆粒在固態下能穩定存在[60]。而Tilley課題組則采用硼氫化鈉還原金卡賓化合物4的方法得到NHC金納米顆粒[61]。文獻中廣泛使用“自下而上”和“自上而下”這兩種合成方法,但鮮少有文獻對這兩種方法進行直接比較[62]。

圖3 制備金納米顆粒的反應示意圖Fig.3 The preparation of Au nanoparticles

Pileni和Roland等采用“自下而上”的合成方法合成了多例NHC-金納米顆粒[63-65],以具有不同尺寸的苯并咪唑衍生物5-9為起始物,制備了一系列基于NHC分子的三維組裝體(圖4)。研究表明,納米晶前驅體的平均尺寸及其自組裝能力與NHC分子烷基鏈的長度、取向、數量都有著密切關系,并且Au-CNHC鍵與N-Calkyl鍵的幾何結構都誘導著烷基鏈朝著特定的方向[63]。隨后研究發現,NHC-金納米顆粒比硫醇類化合物具有更高的穩定性以及更強的氧耐受性[64]。2018年,Fensterbank和Ribot課題組采用類似的合成策略制備了直徑為3～12nm的NHC金納米顆粒[66]。

圖4 金納米顆粒結構示意圖Fig.4 The structure of Au nanoparticles

最近,兩親性NHC配體在金納米顆粒中的應用也引起了化學家們的廣泛關注,這類配體通常一端含有長的十二烷基鏈,另一端含有三甘醇基團[67]。例如,化合物10通過“自下而上”的合成方法,在水-二氯甲烷的混合溶劑下得到了高度均勻的納米顆粒(圖4)。透射電子顯微鏡(TEM)數據顯示,納米粒子平均粒徑為4.1 ± 1.1 nm。而使用水或乙醇作溶劑時,TEM數據證實了團聚體的存在。為了防止納米顆粒的聚集,Toste和Somorjai課題組采用支狀大分子封裝金屬納米顆粒的策略制備得到均勻的納米顆粒[68],該納米顆?？稍谳^溫和條件下對內酯化反應具有較高的催化活性。楊培東和Chang課題組采用“自上而下”的合成策略得到金納米顆粒11@Au,成功實現金納米顆粒電催化還原二氧化碳的功能化應用(圖4)[69]。近期,Chin和Reithofer等利用天然氨基酸L/D-組氨酸作為手性NHC配體,通過t-BuNH2·BH3還原得到穩定的NHC手性金納米顆粒(圖4)。所制備的納米顆粒在CD光譜中顯示鏡像信號,而金卡賓化合物L-12和D-12在CD光譜中無信號[70]。

NHC分子除了能穩定金納米顆粒之外,對于其他金屬納米粒子也有研究,例如釕[71-74]、鈀[75-79]、銥[74]、銀[80]、鉑[81]、鎳[82]及稀土金屬[83]等。此外,水溶性金屬納米顆粒的制備和應用也得到了飛速發展[74-75, 78, 84-87]。

2.2.2 氮雜環卡賓在納米棒中的應用 近幾年,NHC分子在金屬表面和納米材料的應用得到了飛速發展,但合成方面仍限制了NHC分子在較大平面基底或較小的球形納米顆粒的應用[121]。將NHC分子與非球形納米材料(如納米棒)結合,將極大地擴展其作為表面配體的應用。2019年,Johnson課題組采用一種新型納米棒合成策略(圖5),將化合物15與商用CTAB@Au納米棒通過配體交換反應得到15@Au,進而還原得到金納米棒NHC@Au。NHC@Au與商用CTAB@Au納米棒具有相同的尺寸和形狀,并且能在pH、高/低溫、高鹽濃度、生物介質等條件下具有較好的穩定性[88]。有趣的是,該納米棒在過量的谷胱甘肽存在下也能展現出前所未有的穩定性。此外, NHC@Au在體外光熱治療中也顯示了其應用潛力。

圖5 NHC@Au納米棒的合成示意圖Fig.5 The structure of NHC@Au nanorods

2.3 氮雜環卡賓在團簇中的應用

金屬納米團簇(Nanoclusters, NCs)是一種具有確定組成和結構的金屬納米粒子,其中金納米團簇最為常見的,其直徑處于亞納米到2.2 nm之間,相當于10～300個金原子[124-125]。量化尺寸效應使得金屬納米團簇具有特殊的物理化學性能,在催化、生物醫藥、傳感、光電等方面具有廣闊的應用前景。目前國際上報道的大多數金屬納米團簇是通過硫醇、膦配體、炔配體以及混合配體穩定團簇結構并防止其團聚[126-127]。直到現在,利用NHC分子穩定金屬納米團簇的例子仍少有報道。2012年,Sadighi課題組首次通過一氧化碳還原金(I)碳酸鹽陽離子化合物13,得到三核混價AuI/Au0簇[(NHC-Au)3]+(14)(圖6)[89]。隨后,Bertrand課題組利用類似的方法得到了三核混價金簇[(CAAC-Au)3]+[90]。近期,Crudden課題組在NHC金屬納米團簇方面做出了非常出色的工作[91-92]。此外,NHC分子與納米團簇之間的相互作用關系也得到了密度泛函理論(DFT)的研究[128-129]。

圖6 三核混價金簇的結構示意圖Fig.6 The structure of trinuclear mixed-valence AuI/Au0 cluster

不同于金屬納米團簇,通過配位作用與團簇結合形成的化合物稱為金屬團簇[130]。2018年,Shionoya課題組報道了一例基于NHC分子的Au6簇(中心原子為碳原子)[93]。金簇化合物16在外界條件下具有良好的穩定性,其固體在較長波長下具有發光能力(圖7)。隨后,Crudden 課題組通過配體取代反應制備出首例NHC修飾的多核Au11納米團簇。但遺憾的是,團簇表面只有一個NHC配體[94]。在此基礎上,該課題組報道了NHC穩定的Au13納米團簇的制備與單晶結構,該團簇由NHC-Au-Cl配合物還原得到,其內核是一個Au13二十面體,外圍被9個NHC和3個氯原子包圍,但產率偏低[95]。最近,鄭南峰課題組報道了全NHC穩定的Au25納米團簇的合成與結構,該團簇在催化炔胺環異構化制備吲哚類化合物中表現出較好的活性[96]。

圖7 化合物16的單晶結構示意圖Fig.7 The crystal structure of compound 16

2.4 氮雜環卡賓在材料中的應用

NHC分子在諸多材料方面(例如支化大分子[97-98]、聚合物[99-108]、MOFs結構[109-115]以及金屬液晶材料[116-119]等)具有良好的應用前景,使得NHC化合物具有更廣泛的應用價值。支化大分子由于其明確的結構、高納米尺度、大量外圍基團的存在以及三維結構中空腔的存在,引起了人們的興趣[131]。在過去十年里,支化過渡金屬配合物在催化中的應用一直是研究者們非常感興趣的課題之一[132-137]。其中,NHC分子可位于支化大分子的外圍或其內核形成過渡金屬配合物。與逐步合成法得到的支化NHC不同,聚合物通常是由單體單元通過聚合反應合成得到,這種方法有效地減少了實驗步驟，降低了成本。NHC金屬聚合物(Poly-NHC)中的NHC分子通常是通過后聚合的策略與聚合物主鏈結合[94-95],或作為主鏈形成聚合物[96-100]。此外,NHC分子可與金屬通過配位作用形成一維,二維或三維的配位聚合物[101-103]。另一方面,MOFs作為具有高比表面積、高吸附性、高孔隙率的熱門材料,已被應用于氣體儲存、分離、傳感和催化。在MOF結構中引入NHC活性基團,可在生物轉化過程中及催化等領域制備性能更優異的功能化材料[104-110]。

3 氮雜環卡賓化合物在光物理化學中的應用

聚集誘導發光(aggregation induced emission,AIE)作為光物理化學領域的研究熱點之一,近年來引起研究者們的廣泛關注,其在傳感和生物成像等方面具有廣闊的應用前景[138-141]。2017年,德國Hahn課題組報道了首例基于四苯乙烯基團的雙核四齒金屬卡賓化合物17,并研究了四齒咪唑鹽配體及金屬卡賓化合物的發光特性(圖8a)[142]。研究結果表明,含四苯乙烯的咪唑配體在稀溶液中幾乎沒有熒光(量子產率<1%),而雙核金屬卡賓化合物在稀溶液中具有較強的熒光,量子產率可達47%。與配體相比,金屬卡賓化合物的熒光大約增加了47倍。這可能是由于配合物對四苯乙烯發色基團的固定化作用,阻止了苯環的分子內轉動。在此基礎上,韓英鋒課題組合成了含苯并咪唑的四苯乙烯框架18a,a′及端基含有可發生[2+2]光化學環加成反應的香豆素基團的四苯乙烯框架18b,b′(圖8b)[143]。在稀溶液中,金屬卡賓化合物的熒光強度和量子產率與配體相比均有顯著提高,其量子產率可高達55%。有趣的是,香豆素基團修飾的金屬卡賓化合物18b,b′在光照后(λ=365 nm)可發生[2+2]環加成反應,并得到含有兩個環丁烷的四苯乙烯框架,這一發現可對新熒光材料的合成提供新思路。近期,韓英鋒課題組通過對含四苯乙烯的配體進行取代基微調控,成功構筑了兩類具有不同幾何構型的金屬卡賓籠狀化合物19(圖8c)。由于金屬-卡賓鍵的形成,分子中的四苯乙烯單元運動受阻,在稀溶液中表現出了顯著的熒光增強現象。在365nm光照下,化合物可發生分子內的C-C鍵氧化偶聯反應[144]。此外,孔德明和朱莉娜等人合成了水溶性的、以四苯乙烯為骨架的熒光探針。該探針自身幾乎沒有熒光,在無機汞或有機汞的存在下可快速地與Hg(II)結合形成雙核四齒汞卡賓化合物18c,并發生聚集誘導現象產生靈敏的熒光信號響應(圖8b)[145]。該探針可短時間內實現無機汞和有機汞的同時檢測,還可以對活細胞中Hg(II)的富集情況進行有效的鑒定分析。

圖8 (a)和(b)雙核四齒金屬卡賓化合物的結構示意圖;(c)金屬卡賓籠狀化合物19的結構示意圖(左)及化合物19b的單晶結構示意圖(右)Fig.8 (a) and (b) The structure of dinuclear carbene complexes; (c) The structure of the cages 19 (left) and the crystal structure of 19b (right)

此外,NHC分子的多功能性或通過后修飾將配體功能化,這為過渡金屬發光材料的研究提供了無限可能[146, 147]。研究發現,許多含NHC分子的金屬配合物可被應用于光致發光材料[148-153]、有機發光二極管(OLED)[154-157]、染料敏化太陽能電池(DSSCs)[158]、光催化[159-163]、光動力學治療[164]等領域。

4 氮雜環卡賓在金屬藥物中的應用

鉑類抗癌藥物在臨床實驗中的成功應用,使得過渡金屬化合物在抗癌方面研究成為一個快速且日益活躍的領域[165-167]。在臨床方面,抗癌藥物穩定性差、選擇性低以及毒副作用等問題,嚴重限制實際療效和適用范圍?？紤]到這一點,化合物可以通過強電子給體與金屬配位進而增強金屬-卡賓鍵的強度,從而提高金屬藥物的穩定性,更好地作用于癌細胞[168]。在這種情況下,含NHC分子的金屬藥物開發和研究得到顯著發展。許多研究表明,NHC化合物在抗癌方面具有相當大的潛力[169-175]。近年來,金屬氮雜環卡賓化合物作為金屬藥物的研究被陸續報道,這些金屬包括銀[176-193]、金[194-231]、鈀[232-235]、鉑[236-242]、銅[243]等。由于篇幅限制,本文僅對銀、金卡賓化合物做了具體討論。

4.1 Ag(I)卡賓化合物在金屬藥物中的應用

銀卡賓化合物具有良好的抗菌活性,其作為一種有效的抗菌藥物和化療藥物得到廣泛研究,并在體內外應用中展現出巨大療效[176]。2005年,Youngs等歸納并總結了銀卡賓化合物的合成方法、結構特點以及應用[177],隨后銀卡賓化合物作為抗菌劑藥物的研究得到了深入發展[178-193]。

4.2 Au(I/III)卡賓化合物在金屬藥物中的應用

相比于銀卡賓化合物,金卡賓化合物在外界環境及生理條件下相對穩定,可以與生物分子發生特異性相互作用,更有利于新型金屬藥物的設計與合成。2004年,Berners-Price等人綜述了金卡賓化合物在抗癌方面的應用研究[194]。目前為止,許多金卡賓化合物已作為抗腫瘤藥物在各類癌癥治療中發揮著重要作用[168-169, 172, 175, 195-196]。

4.2.1 Au(I)卡賓化合物在金屬藥物中的應用 中性NHC化合物20-22對結腸癌細胞HT-29, 乳腺癌細胞MCF-7 和乳腺癌細胞MDA-MB-231表現出相似的抑制能力,IC50值處在4～17 μM范圍內(圖9)[197]。值得注意的是,化合物21b不通過轉運蛋白P-糖蛋白(P-pg)轉運至細胞內部,因此該化合物必然存在另一種生物轉運過程。Tacke等人發現化合物23在多種人類癌癥細胞系(白血病、結腸癌、肺癌、乳腺癌等)中均有良好的抗增殖能力,平均GI50值為1.78 μM(圖9)[198]。在小鼠最大耐受劑量實驗(MTD)中,測定的MTD值為10 mg/kg。Nolan等研究發現化合物24對α-葡萄糖苷酶、胸苷磷酸化酶、β-葡萄糖醛酸酶具有抑制能力,其活性高于傳統藥物(圖9)[199]。另一研究結果表明,三氮唑金卡賓化合物25對肝癌細胞HepG2、宮頸癌細胞HeLa S3、白血病細胞CCRF-CEM和白血病細胞HL-60均有細胞毒性(圖9)[200]。與順鉑和金諾芬藥物相比,化合物25的抑制活性間于二者之間(金諾芬>化合物25a,b>順鉑)。陽離子金卡賓化合物26a,b對乳腺癌細胞MCF-7和組織淋巴癌細胞U937具有中等抑制作用(圖9)[201]。Pérez-García發現咪唑鹽配體和化合物27對結腸癌細胞HT-29和乳腺癌細胞MDA-MB-231具有相似的細胞毒害作用(IC50值分別為>10和7.3±0.9mM),而通過咪唑鹽配體直接合成得到的金納米顆粒并沒有對癌細胞展現出預期的毒害效果(圖9)[202]。

圖9 金(I)卡賓化合物的結構示意圖Fig.9 The structure of Au(I) carbene complexes

化合物取代基不同會對抗菌活性、細胞毒性和硫氧還原蛋白還原酶(TrxR)抑制作用等產生影響?；衔?8對癌細胞和革蘭氏陽性菌有增殖抑制作用,其取代基為苯環的抑制作用最強(活性Ph> Br=4-Br-Ph> H),而對革蘭氏陰性菌敏感性較低(圖9)[203]?；衔?9c可對乳腺癌細胞MCF-7有抑制能力,其細胞毒性是順鉑的80倍,而化合物29a,b對癌細胞沒有毒害作用(圖9)[204]。

有趣的是,含萘醌的金卡賓化合物30可利用雙重靶向作用成功實現抗癌,且對癌細胞的抑制作用比單獨使用金卡賓或萘醌組分作用強(圖9)[205]。研究結果表明,化合物30對肺癌細胞A549、卵巢癌細胞A2780、卵巢癌細胞2780CP和前列腺癌細胞PC-3均具有強的抑制能力。2016年,Dinda和Saha等報道了一例含咪唑并[1,5-a]吡啶的氮雜環金卡賓化合物31(圖9),在HepG2癌細胞中加入化合物31后,發現細胞內有活性氧(ROS)產生并且線粒體的膜電位降低,表明化合物是通過作用于線粒體的方式進而誘導HepG2細胞凋亡[206]。Kühn等合成了一例含功能橋連配體的雙核金卡賓化合物32(圖9),研究結果表明化合物32可在體外對人體肺癌細胞A5949和肝癌細胞HepG2有抑制能力,但其抗增殖能力明顯低于其他金卡賓藥物、金諾芬以及順鉑藥物[207],這可能是由于化合物在水中溶解度差的緣故。此外,當化合物的取代基或構象不同會對細胞毒性具有顯著的影響。

向金屬氮雜環卡賓化合物引入另一配體或官能團,可使化合物具備多功能性,為發掘潛在應用提供更多可能。例如在Au(I)-NHC中引入膦配體33[208]、類鹵素配體34a-c[209]、硫醇類配體(34d-g,35a,b)[198, 209, 210]、二硫代橋連配體36[211]、炔基配體37[212]、類固醇配體38[213]、含異金屬片段配體(二茂鐵39[214-215]、二茂鈦40[216]、[Ru(p-cymene)Cl2(η1-dppm)] 41[217]、Ru(bipy)3[218])、DNA片段42[219]、天然產物咖啡因43[220]等,研究表明這些化合物均具有抗癌活性(圖10)。有趣的是,當化合物42與白血病DNA適體鍵合時,可特異性地對白血病細胞表現出明顯的細胞毒性,并對正常細胞沒有毒害作用[219]。2016年,Gratteri和Ferraroni等研究發現化合物43能與G-四鏈體DNA通過π-π堆積作用形成穩定的加合物從而抑制端粒酶活性,誘使腫瘤細胞死亡實現抗癌[220]。實驗結果表明該化合物能對多種癌細胞均具有較高的細胞毒性。隨后通過動力學模擬的方法對其作用機制進行了進一步研究[221]。此外,Au(I)-NHC在抗寄生蟲活性[222-227]以及抗瘧疾活性[228]等方面也進行了深入的研究。

圖10 金(I)卡賓化合物的結構示意圖Fig.10 The structure of Au(I) carbene complexes

4.2.2 Au(III)卡賓化合物在金屬藥物中的應用 在之前的基礎上[199],Al-Majid,Choudhary和Nolan等在2017年研究了Au(III)-NHC(44-46)對α-葡萄糖苷酶和β-葡萄糖醛酸酶具有抑制活性,實驗數據表明其活性高于常用傳統藥物(圖11)[226]。在宮頸癌細胞HeLa、乳腺癌細胞MCF-3和3T3細胞的細胞毒活性實驗中,發現這些化合物具有與傳統藥物相媲美或者更好的活性。

Au(III)化合物在生理條件下通常是不穩定的,可通過多齒配體配位使其穩定。2016年,支志明課題組合成了一類環金屬化的金卡賓化合物47-48(圖11),并研究了其在不同癌細胞(宮頸癌細胞HeLa、 結腸癌細胞HCT116、 肺癌細胞NCI-H460)中的抗癌活性[229]。研究發現,隨著烷基鏈的增加,化合物47對HeLa細胞的細胞毒性有明顯增強的趨勢。其中取代基為丁基時細胞毒性最強,并且在小鼠體內也具有良好的抗腫瘤活性。其他被測試的癌細胞中也可觀察到類似的現象。由于化合物48a和48b結構中炔基和光親和基團的存在,其可作為點擊化光親和探針與熱休克蛋白(HSP60)、波形蛋白、核蛋白和組織蛋白(YB-1)在內的多種細胞靶點發生特異性結合。在細胞毒性實驗中,化合物48a,b也表現出了強大的抑制能力。

隨后,Bertrand和Bochmann等合成了含吡嗪的環金屬化金卡賓化合物49a-49c,化合物對白血病細胞HL60, 乳腺癌細胞MCF-7,肺癌細胞A549均有抗增殖作用(圖11)[230]。研究結果發現,化合物49a展現出比順鉑更高的細胞毒性。當通過甲基化反應保護吡嗪環上未配位的N原子,化合物的細胞毒性下降。值得注意的是,化合物49c能被還原性谷胱甘肽(GSH)還原成Au(I)和Au(0),并伴隨著氧化谷胱甘肽(GSSG)的生成,而化合物49a在GSH還原過程中是穩定的[231]。

圖11 金(III)卡賓化合物的結構示意圖Fig.11 The structure of Au(III) carbene complexes

5 氮雜環卡賓在主客體化學中的應用

D. J. Cram.在1974年提出主-客體(host-guest)這一概念[244],并在1998年諾貝爾授獎大會上做了進一步闡述[245]。隨著超分子化學的深入研究,主客體化學現已成為超分子領域的研究熱點之一。在主客體化學的發展過程中,大部分主體分子主要集中在大環化合物上,例如冠醚、環糊精、葫蘆脲和杯芳烴等結構[246]。由于金屬中心結構的多樣性,以金屬配合物作為新型主體分子也得到了進一步的研究[247]。

柳清湘課題組在2017年報道了可有效區分鄰苯二胺(OPD)和其他芳香胺化合物的雙核銀卡賓化合物50(圖12a)[248], 當化合物與OPD結合時, 熒光強度明顯增強。 核磁氫譜中, 蒽醌中的H的化學位移向高場移動0.03 ppm, 鄰苯二胺中NH2的化學位移向低場移動0.08 ppm, 這一現象證實了化合物50和OPD之間的結合力主要是N-H…O的氫鍵作用。

2016年,P?thig課題組在合成了一例具有柱狀結構的八核金屬氮雜環卡賓化合物51(圖12b),并發現化合物能選擇性識別線性客體分子1,8-二氨基辛烷,絡合比為1∶1[249]。核磁滴定實驗表明,隨著客體分子的加入,胺上亞甲基的峰向高場移動。金卡賓化合物的單晶結構表明,八個金原子分別與吡唑(N)和咪唑(C2)幾乎成線性配位,這使得兩配體以90°交錯排列。主體結構為一個柱狀空腔,空腔直徑為4.3?(0.43nm),高度為11.7?(1.17nm),客體分子以全反式的構象存在于空腔中。值得一提的是,通過簡單的陰離子交換反應可調節化合物的溶解度得到水溶性的柱狀化合物。隨后一年,P?thig等人首次提出通過調節體系的pH值實現有機輪烷和金屬框架之間的可逆、定量地轉化[250]。通過添加少量的超強酸-三氟甲烷磺酸(HOTf),[2]輪烷化合物52可快速并完全地去除所有銀離子,得到有機[3]輪烷化合物53。當加入合適的堿(N,N-二異丙基乙胺),[3]輪烷化合物53在不添加新的金屬離子的情況下就能發生可逆反應,得到[2]輪烷化合物52(圖12c)。這一過程得到了X-射線衍射、核磁、質譜等手段的進一步驗證。此外,核磁和質譜表征結果證明,通過金屬交換反應得到的金卡賓化合物仍保持[2]輪烷的結構不變。Suvitha和Venkataramanan通過密度泛函理論(DFT)研究進一步計算并驗證了柱狀化合物和客體分子1,8-二氨基辛烷的作用機制[251]。此外,Venkataramanan等人通過密度泛函理論(DFT)研究預測了該類柱狀化合物對排煙道尾氣的選擇性識別與封裝[252]。

圖12 (a),(b)化合物50和51的結構示意圖;(c)化合物52和有機輪烷53的可逆轉化示意圖Fig.12 (a) and (b) The structure of compounds 50 and 51; (c) Reversible reaction of compound 52 and [3]rotaxane 53

韓英鋒課題組設計并合成了一例可容納一分子的二甲基亞砜(DMSO)的三核銀卡賓化合物54(圖13)[253]。相比傳統的咪唑籠狀化合物,化合物54含有咪唑并[1,5-a]吡啶結構,使得化合物具有更大的空腔結構。單晶結果表明上下兩個苯環之間的距離約為7.050?,Ag…Ag的距離約為9.751?。

2015年,韓英鋒課題組利用金屬-卡賓鍵的構筑制備末端含肉桂酸酯基團的環狀金屬卡賓框架,通過溶液中的[2+2]光化學反應及金屬模板的去除策略,進而得到環丁烷衍生物57(圖14)[254]。隨后研究中發現,該咪唑環番化合物能高效識別碘離子,并有望應用于葡萄糖的選擇性識別。在此基礎上,韓英鋒課題組進一步合成六核十二咪唑和九核十八咪唑的金屬籠狀化合物,利用金屬卡賓模板控制合成含有12或18個咪唑的籠狀化合物[255]。通過核磁氫譜和擴散排序譜研究表明,化合物58可與1,3,5-三(4-氨苯基)苯結合,絡合比為1∶1(圖15)。

圖13 化合物54的單晶結構示意圖Fig.13 The crystal structure of complex 54

圖14 化合物57的合成結構示意圖Fig.14 The preparation of compound 57

圖15 化合物58的結構示意圖Fig.15 The structure of compound 58

6 總結與展望

氮雜環卡賓化合物以其獨特的配位構型和高反應活性,其形成的配合物已被廣泛成功應用于各類催化反應中。隨著研究的深入,氮雜環卡賓化合物在材料、光物理化學、生物醫藥及主客體化學等領域顯示出潛在的應用前景,但其作用機制研究仍然面臨著諸多挑戰?？傮w而言,作為一類新型的有機配體,氮雜環卡賓化合物在其參與的過渡金屬催化反應、功能超分子組裝體、金屬團簇結構以及制備新型功能材料等領域的發展尤為值得期待。