西他列汀關鍵中間體的合成研究

邢冰梅 徐鶴 谷少華 姜玉欽

摘? ? ? 要：3-氧代-4-（2，4，5-三氟苯基）-丁酸甲酯是合成二肽基肽酶-IV抑制劑類藥物磷酸西他列汀的關鍵中間體。以2，3，5-三氟苯胺為原料，先經過重氮化反應得到1，2，4-三氟苯，再在溴素和三氯化鋁的作用下發生親電取代，得到2，4，5-三氟溴苯;然后與丙二酸二乙酯縮合，再經氫氧化鈉水解、鹽酸酸化、加熱脫羧得到純品2，4，5-三氟苯乙酸，最后與2，2-二甲基-1，3-二惡烷-4，6-二酮縮合后水解得到3-氧代-4-（2，4，5-三氟苯基）-丁酸甲酯，總收率達到61.9%。產品經核磁氫譜和核磁碳譜表征。該路線能有效減少副產物，適合工業化生產。

關? 鍵? 詞：3-氧代-4-（2，4，5-三氟苯基）-丁酸甲酯;2，3，5-三氟苯胺;工業化生產

中圖分類號：O623.6? ? ? 文獻標識碼： A? ? ? ?文章編號： 1671-0460（2019）09-1930-04

Abstract： 3-Chloro-4-（2，4，5-trifluorophenyl）-methyl butyrate is a key intermediate in the synthesis of dipeptidyl peptidase-IV inhibitor cetaxidine phosphate. In this paper， 1，2，4-trifluorobenzene was synthesized from 2，3，5-trifluoroaniline by diazotization， then 2，4，5-trifluorobromobenzene was obtained by electrophilic substitution with bromine and aluminum trichloride，and then 2，4，5-trifluorophenylacetic acid was obtained via condensation reaction with diethyl malonate， hydrolysis by sodium hydroxide， acidification by hydrochloric acid and decarboxylation by heating. Finally， methyl 3-oxo-4-（2，4，5-trifluorophenyl）-butyrate was synthesized by condensation with 2，2-dimethyl-1，3-dioxane-4，6-dione and hydrolysis with a total yield of 61.9%. The products were characterized by 1H NMR and 1H NMR. This route can effectively reduce by-products and is suitable for industrial production.

Key words： 3-chloro-4-（2，4，5- three fluorophenyl）-methyl butyrate; 2，3，5-trifluoroaniline;Industrial production

作為合成西他列汀的重要中間體[1]，3-氧代-4-（2，4，5-三氟苯基）-丁酸甲酯發揮著重要的作用。西他列?。⊿itagliptin，商品名Januvia）是美國Merck公司于2006年開發上市的第一種二肽基肽酶（DPP）-IV抑制劑類抗糖尿病藥[2，3]，主要用于Ⅱ型糖尿病的治療[4-6]。西他列汀由于作用機制新穎，療效確切，副作用小，已經成為臨床上最暢銷的治療糖尿病藥物之一，全球年銷售額超過20億美元[7]，市場前景良好。其中3-氧代-4-（2，4，5-三氟苯基）-丁酸甲酯品質的好壞以及價格的高低對于西他列汀的品質及生產成本有很大的影響。因此，對3-氧代-4-（2，4，5-三氟苯基）-丁酸甲酯合成的研究具有很重要的意義。

目前，文獻中報道的3-氧代-4-（2，4，5-三氟苯基）-丁酸甲酯的合成方法，主要有以下幾種：

（1）起始物是1，2，4-三氟苯，在得到2，4，5-三氟苯乙酸的過程中，依次經氯甲基化、氰化、水解三個過程。再將2，4，5-三氟苯乙酸與2，2-二甲基-1，3-二惡烷-4，6-二酮縮合后水解得到3-氧代-4-（2，4，5-三氟苯基）-丁酸甲酯，該路線中氯甲基化反應步驟腐蝕性強，污染嚴重，且路線中需要使用劇毒氰化物，工藝具有一定的安全隱患[8]。

（2）首先需要制得格氏試劑，以2，4，5-三氟溴苯為原料，與烯丙基溴發生偶聯反應后，得到2，4，5-三氟苯乙酸是通過雙鍵氧化，再與2，2-二甲基-1，3-二惡烷-4，6-二酮縮合后水解得到3-氧代-4-（2，4，5-三氟苯基）-丁酸甲酯，該方法所用氧化劑原料價格較貴[9]。

（3）以1，2，4-三氟苯為原料，得到2，4，5-三氟芐氯是通過氯甲基化，與二氧化碳反應得到2，4，5-三氟苯乙酸，再與2，2-二甲基-1，3-二惡烷-4，6-二酮縮合后水解得到3-氧代-4-（2，4，5-三氟苯基）-丁酸甲酯，該方法中格氏試劑的制備對反應條件要求很高，并且依然存在氯甲基化三廢較多的缺點[10-12]。

綜合以上文獻及大量實驗驗證，設計了一條適合工業化大生產的3-氧代-4-（2，4，5-三氟苯基）-丁酸甲酯（如圖1所示），該路線以2，3，5-三氟苯胺為原料，先經過重氮化反應得到1，2，4-三氟苯，再在液溴和三氯化鋁的作用下發生親電取代反應，得到2，4，5-三氟溴苯，然后在氫化鈉和溴化亞銅的作用下與丙二酸二乙酯發生縮合，再經氫氧化鈉水解、鹽酸酸化、加熱脫羧得到2，4，5-三氟苯乙酸，最后2，4，5-三氟苯乙酸與2，2-二甲基-1，3-二惡烷-4，6-二酮縮合后水解得到目標產物3-氧代-4-（2，4，5-三氟苯基）-丁酸甲酯。該路線具有以下優點：（1）避免了劇毒氰化物的使用;（2）避免了昂貴的金屬氧化物的使用;（3）避免了格氏試劑的使用，從而減少操作危險性及設備投資。

1? ?實驗部分

1.1? 試劑與儀器

酸度計（梅特勒-托利多）;AV400型核磁共振儀（德國Bruker公司）;LC 1260高效液相色譜儀（美國安捷倫公司）。

2，3，5-三氟苯胺（99.5%，阿爾法試劑）;溴素（99%，阿拉丁試劑）;三氯化鋁（98%，國藥集團）;丙二酸二乙酯（99%，國藥集團）;其余試劑均為市售分析純。

1.2? 1，2，4-三氟苯的合成

在反應瓶中加入冰乙酸（500 mL）和2，3，5-三氟苯胺（150 g， 1.02 mol），降溫至5～10 ℃，向體系中緩慢滴加亞硝酸鈉（84.2 g， 1.22 mol）的濃硫酸（300 mL）溶液，滴加過程中保持體系溫度在10 ℃以內，滴加完畢后保溫反應1 h，然后繼續滴加由磷酸（600 mL）、亞磷酸鈉（200 g）、水（140 g）及氧化銅（15 g）配成的混合液，控制反應溫度在25～30 ℃，滴加完畢后緩慢升溫至50～60 ℃，5 h后，冷卻，用水淬滅后乙酸乙酯（500 mL×3）萃取，最后將有機相收集，再用水（200 mL）洗滌三次，無水硫酸鈉干燥、減壓濃縮，得到1，2，4-三氟苯109 g，收率為81.4%。

1.3? 2，4，5-三氟溴苯的合成

在反應瓶中加入1，2，4-三氟苯（100 g， 0.76 mol）和三氯化鋁（10 g， 0.076 mol），室溫下緩慢滴加溴素（72 g， 0.46 mol）。室溫反應5 h，TLC監控原料反應完全后，用氯仿（200×3）萃取，合并有機相，用3%的稀鹽酸洗滌，然后加入飽和亞硫酸鈉溶液去除有機相中的溴，并依次進行水洗、飽和食鹽水洗滌，蒸除溶劑得152.6 g產品，收率為96.3%。氣相色譜檢測純度為99.2%（面積歸一化法;色譜柱：石英毛細管柱;進樣口溫度160 ℃，保持1 min，按5 ℃/min升溫至250 ℃，保持1 min;載氣：高純氮，流速：1.5 mL/min，進樣量：1.0 μL）。

1.4? 2，4，5-三氟苯乙酸的合成

將氫化鈉（46 g， 1.92 mol）溶于二氧六環（500 mL）中，加熱至60 ℃，在此溫度下滴加丙二酸二乙酯（230 g， 1.8 mol），然后加入溴化亞銅（6.8 g， 0.048 mol），三氟溴苯（100 g， 0.48 mol），加料完畢后，將體系加熱至100 ℃反應20 h。反應結束后蒸去一半溶劑，加入NaOH飽和溶液（200 mL）進行水解反應，加熱回流5 h。反應結束后，蒸除溶劑，加水溶解，用甲基叔丁基醚（MTBE）萃取除去雜質。然后將水相用稀鹽酸調節pH至1～2，再依次進行MTBE萃取、水洗、飽和食鹽水洗、干燥、過濾、真空干燥一系列操作，得到82 g黃褐色固體，將粗品溶于異丙醚中，加熱至回流，用活性炭脫色，然后趁熱過濾，最后得到產品75 g，產率為83.1%，HPLC檢測純度為99.1%

1.5? 2，2-二甲基-5-[2-（2，4，5-三氟苯基）-乙?；鵠-1，3-二惡烷-4，6-二酮的合成

將2，4，5-三氟乙酸（50 g， 0.26 mol）溶于四氫呋喃（250 mL）中，依次加入2，2-二甲基-1，3-二惡烷-4，6-二酮（45.5 g， 0.32 mol）、N，N-二異丙基乙胺（3.36 g， 0.026 mol）和1，8-二氮雜二環十一碳-7-烯（DBU， 20 mL），將反應體系置于冰鹽浴中，待體系溫度降至0 ℃以下后再慢慢滴加DMSO（20 mL），滴加完畢后轉移至室溫，50 ℃下反應1.5 h，TLC監控反應，待原料反應完全后，加入冰飽和食鹽水淬滅反應，然后用乙酸乙酯（200 mL×3）萃取，合并有機相，將有機相用飽和食鹽水洗滌，干燥后濃縮，真空干燥最后得到黃色油狀液體2，2-二甲基-5-[2-（2，4，5-三氟苯基）-乙?；鵠-1，3-二惡烷-4，6-二酮82 g，收率98.6%。

1.6? 3-氧代-4-（2，4，5-三氟苯基）-丁酸甲酯的合成

在反應瓶中，將2，2-二甲基-5-[2-（2，4，5-三氟苯基）-乙?；鵠-1，3-二惡烷-4，6-二酮（50 g， 0.16 mol）加入無水乙醇（250 mL）中，然后緩慢滴加冰乙酸（9 mL），回流下反應3 h，TLC監控反應，待原料反應完全后，加入飽和食鹽水淬滅反應，然后用乙酸乙酯（200 mL×3）萃取，合并有機相，將有機相用飽和食鹽水洗滌，干燥后濃縮，真空干燥得到3-氧代-4-（2，4，5-三氟苯基）-丁酸甲酯37.8 g，收率為97.2%，1H NMR （600 MHz， CDCl3）： δ 7.07-7.02 （m， 1H），? 6.97-6.92 （m， 1H）， 3.85 （s， 2H）， 3.75 （s， 3H）， 3.56 （s， 2H）. 13C NMR （151 MHz， CDCl3）： δ 171.13， 157.15， 119.77， 119.58， 105.80， 105.52， 105.31， 33.40。

2? ?結果與討論

2.1? 2，4，5-三氟苯胺合成反應機理路線

從1，3，4-三氟苯開始，對2，4，5-三氟苯胺的合成路線反應機理進行了分析，有助于進一步優化反應路線，反應機理路線如圖2所示。

2.2? 三氯化鋁的量對2，4，5-三氟溴苯收率的影響

收苯環的鹵代反應常常會使用Lewis酸為反應的催化劑，但由于1，3，4-三氟苯上帶有三個強吸電子基團，導致苯環上的溴代較難，因此

對Lewis酸的種類和量也有很嚴格的要求。我們固定其他反應條件不變，對Lewis酸的種類和量進行了研究（表1）。

由表1可以看出，使用AlCl3作為Lewis酸的反應效果優于使用FeCl3，并且隨著催化劑量的增加，產率逐漸提高，n（1，3，4-三氟苯） ： n（AlCl3）為1 ： 0.1時反應收率達到最高，為96.3%，而當繼續增加催化劑量時產品收率無明顯提高且有逐漸下降的趨勢，因此選擇AlCl3作為反應的催化劑，n（1，3，4-三氟苯） ： n（AlCl3） = 1∶0.1為最佳投料量比。

2.3? CuBr的量對反應收率的影響

由圖2的反應機理可知，CuBr對2，4，5-三氟溴苯和丙二酸二乙酯的取代反應起到重要的催化作用，因此我們對催化劑CuBr的量進行了探討。

由表2可知，隨著催化劑CuBr量的增大，產品的收率呈正態分布逐漸提高，當n （三氟溴苯） ： n （CuBr）為1 ： 0.1時反應收率達到最高，為83.1%，當繼續增加CuBr的量時，反應收率有下降趨勢，因此選擇1 ： 0.1為反應的最佳摩爾比。

2.4? 堿性催化劑對2，2-二甲基-5-[2-（2，4，5-三氟苯基）-乙?；鵠-1，3-二惡烷-4，6-二酮合成的影響

2，2-二甲基-5-[2-（2，4，5-三氟苯基）-乙?；鵠-1，3-二惡烷-4，6-二酮的合成反應對堿性催化條件要求比較高，為了選擇反應效果更好、反應收率更高的一種，對幾種堿性化合物進行篩選（見表3）。

由表3可以看出，當使用胺類作為堿性催化劑時，反應效果不佳，產品收率較低;當使用NaH和KH作為堿性催化劑時，收率也較低，且本反應過程中有水的生成，NaH和KH遇水反應劇烈，且會產生氫氣，需在低溫下進行，對反應不利;當采用DBU為催化劑時，反應效果最佳，產品收率可達98.6%，且DBU對反應條件要求不苛刻。綜上，選用DBU為該反應的堿性催化劑。

3? 結 論

本文以2，4，5-三氟苯胺為原料合成了西他列汀的關鍵中間體3-氧代-4-（2，4，5-三氟苯基）-丁酸甲酯，總收率為61.9%，得到了較高的收率。分析了2，4，5-三氟苯乙酸的反應機理，探討了2，4，5-三氟溴苯的合成中Lewis酸對其溴化反應的影響、催化劑的量及種類對縮合反應的影響，最佳反應條件得以確認。該路線原料易得、操作簡便、收率高，適合工業化生產。

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