復方芪麻膠囊治療高血壓病的療效及其對血管內皮功能的影響

廣東省第二中醫院，廣東 廣州 510095

高血壓病是臨床常見病，治療方法較多，主要可分為中醫辨證治療和西藥治療。雖然西醫藥在降壓方面效果明顯，但是高血壓病患者的血壓容易波動，該病患者血壓水平穩定的維持，對于該病的治療及疾病的發展、并發癥的發生顯得至關重要。近年來中藥及中成藥對高血壓的治療取得一定療效，廣東省名中醫王清海教授在繼承鄧鐵濤國醫大師學術思想后，提出治療高血壓病當注重益氣化痰，并據此研制出具有益氣化痰功效的復方芪麻膠囊。通過前期的相關研究已經證實，復方芪麻膠囊治療高血壓病，能夠調整患者血壓、改善臨床癥狀等臨床作用[1-2]。血管內皮與多種心血管疾病相關，并在高血壓的發生發揮著重要的作用，其主要是通過釋放血栓素B2、內皮素-1等收縮血管物質及釋放一氧化氮等舒張血管物質，從而維持血壓在一定合理范圍。當這個動態平衡失衡時，會出現一系列的心血管疾病。為進一步觀察益氣化痰作用的復方芪麻膠囊對高血壓病血壓影響的可能機制，筆者從高血壓病內皮功能的角度，選取血栓素B2(TXB2)、內皮素-1(ET-1)、一氧化氮(NO)、內皮微顆粒(EMPs)及非對稱二甲基精氨酸(ADMA)等指標，以研究復方芪麻膠囊對高血壓病血管內皮的作用，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究對象全部來源2017年5月至2018年11月廣東省第二中醫院，心血管科門診及住院患者，選取符合以下西/中診斷標準、納入及篩除等標準，證屬氣虛痰濁證的高血壓病患者共72例。應用隨機數分組方法，將合格的受試者進行編號，將受試者分為采用隨機數字表的方法，分為對照組與治療組，每組各36例。治療組男21例，女15例；年齡為57～68歲，平均年齡(62.4±5.4)歲；其中高血壓病1級14例，2級22例；高血壓危險分層極高危組2例，高危組8例，中危組18例，低危組8例；病程4.4～17.2年，平均病程(10.7±6.2)年。對照組男20例，女16例；年齡56～69歲，平均年齡(63.1±5.7)歲；高血壓病1級15例，2級21例；高血壓危險分層極高危組2例，高危組7例，中危組17例，低危組10例；病程4.3～17.8年，平均病程(11.1±6.8)年。兩組在年齡、性別、病程以及高血壓分級分層方面差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準 高血壓病的西醫診斷、分級、危險分層標準標準參照《中國高血壓防治指南2010》[3]。中醫氣虛痰濁證診斷標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[4]中有關高血壓病的中醫診斷標準制定，其中主證：頭重如裹、頭暈目眩、胸悶嘔惡；次證：面色淡白、神疲乏力、氣短、心悸、失眠、口淡食少、舌胖、苔白膩，脈滑細或弱。同時具備2項或2項以上主證，再結合次證、舌脈即可診斷。排除高血壓病3級、嚴重肝腎功能不全、嚴重心律失常、糖尿病、冠心病、卒中等其他慢性疾病患者。

1.3 治療方法 符合研究標準的患者，在進入研究前進行2周的導入期，使用除氨氯地平外的降壓藥物予停用，改為服用氨氯地平5mg 每天1次(輝瑞制藥有限公司，批準文號：國藥準字H10950224)，其他抗血小板、調脂等藥物可繼續服用。治療組采用氨氯地平+復方芪麻膠囊2粒,3次/d(廣東省第二中醫院制劑室生產，批準文號：粵Z20071350)，對照組采用氨氯地平+復方芪麻膠囊模擬劑2粒,3次/d(廣東省第二中醫院制劑室生產)治療。兩組均治療8周。

1.4 觀察指標 比較兩組治療8周后在中醫證候療效、動態血壓、內皮功能(TXB2、ET-1、NO、EMPs、ADMA)方面的差異及對安全性指標(血常規、肝腎功能)的影響。

1.5 療效判定 療效標準包括癥候積分療效、降壓療效。①證候積分療效評定分為顯效、有效以及無效。顯效:臨床癥狀、體征明顯改善, 證候積分減少, 療效指數(R)≥70%。有效:臨床癥狀、體征均有好轉, 證候積分減少, 30% ≤R<70%。無效:臨床癥狀、體征無明顯改善, 甚或加重, 證候積分減少不足30%。R=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%[4]。②降壓療效標準評定分為顯效、有效以及無效。顯效:SBP下降10 mmHg以上, 并達到正常范圍；或SBP未降至正常, 但已下降30 mmHg或以上。有效:SBP下降不及10 mmHg, 但已達到正常范圍；或SBP較治療前下降10～30 mmHg, 但未達到正常范圍。無效:未達到以上標準[4]。

2 結果

2.1 兩組中醫證候療效比較 治療后治療組中醫證候療效優于對照組(P<0.05)。見表1。

2.2 兩組動態血壓療效比較 治療后兩組動態血壓療效差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表1 兩組治療后證候療效比較 (例)

注：與對照組比較，*P<0.05。

表2 兩組動態血壓療效比較 (例)

2.3 兩組內皮功能比較 治療組和對照組治療后TXB2、ET-1、EMPs、ADMA均較治療前下降，但治療組下降更明顯(P<0.05)；治療組與對照組治療后NO濃度均較治療前上升，但治療組升高更明顯(P<0.05)。見表3。

組別TXB2/ng/LET-1/pg/mLNO/umol/LEMPs/個/uLADMA/umol/L對照組治療前126.17±14.2889.91±11.2871.27±13.471795.17±254.320.67±0.21治療后96.39±9.34?63.57±8.27?82.19±10.26?1601.46±189.24?0.53±0.18?治療組治療前128.22±15.1490.16±10.4468.83±12.591815.39±274.810.69±0.31治療后78.25±10.81?△52.39±9.16?△90.21±13.18?△1238.29±167.23?△0.43±0.22?△

注：與同組治療前比較*P<0.05；與對照組治療后比較，△P<0.05。

3 討論

高血壓病的特征在于復雜的動脈血壓持續升高，繼而導致各種心血管疾病。高血壓病的發病危險因素主要涉及有：遺傳因素、缺少運動、吸煙、飲酒過度、高血同型半胱氨酸等方面；發病機制有：腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RASS)激活、交感神經系統活性亢進、胰島素抵抗、鈉過多、細胞膜離子轉運異常、睡眠呼吸暫停等方面[5]。其中血管內皮不僅僅是一種屏障，同時與高血壓的發生發展密切相關。血管內皮細胞是一層位于血管腔的內表面，遍布于全身大血管至各臟器微血管，在維持循環穩定、調節血管張力、抗凝與防止血栓形成等方面起重要作用[6]。內皮細胞主要是通過釋放血栓素B2、內皮素-1等收縮血管物質及釋放一氧化氮等舒張血管物質，從而維持血壓在一定合理范圍。當高血壓的發生導致血管內皮功能的紊亂，舒張血管物質分泌減少，收縮血管物質分泌增多，使得血壓升高，同時血壓升高又進一步加重內皮功能障礙[7]，形成惡性循環，目前有觀點認為維持血管內皮功能是防治高血壓的關鍵點之一[8]。

內皮細胞主要通過合成和釋放一氧化氮(NO)、TXB2、ET-1、內皮微顆粒(EMPs)等活性因子來調節血管張力[9]。以上因子中，NO是內皮細胞合成、釋放的內源性血管舒張物質，其具備平衡交感神經-腎素血管緊張素的功能。有研究[10]表明，NO參與了高血壓的發病發展，主要與其增加環磷鳥苷水平以及其特有的抗炎作用、調節血管鈣等多種物質的水平等多種途徑相關，從而達到擴張血管、繼而延緩高血壓的發展。ET-1是血管內皮細胞分泌的強大的收縮血管物質，ET-1增多，可使NO的合成及釋放降低，從而影響血管的舒張-收縮功能，導致血壓異常[11。有研究表明，ET-1的水平升高與血壓增高呈平行關系[12]。TXB2是內皮細胞代謝過程中TXA2的轉化物，可使血管收縮，血小板聚集。ADMA是主要的NOS抑制劑，可顯著減少NO，NO的減少可致血管內皮細胞受損，因此ADMA可認為是內皮功能障礙的危險因素[13]。EMPs是攜帶內皮細胞抗原，能夠抑制一氧化氮的生物利用度、促進炎癥反應的發生、促進凝血級聯反應，影響內皮功能等[14]。EMPs的水平能夠反映內皮細胞增殖、凋亡狀態，也可直接反映內皮細胞的功能障礙[15]。內皮細胞的功能與以上指標密切相關，因此，本研究通過檢測TXB2、ET-1、NO、EMPs的水平，直接反映血管內皮功能。

高血壓病脈脹理論是我院王清海教授在中醫“血脈理論”基礎上提出的以血脈為核心指導高血壓辨證論治及靶器官保護的新理論。益氣化痰法是高血壓脈脹理論的重要治法。高血壓患者在氣虛的基礎上，血脈中痰濁等有形之邪形成，脈道壅塞脹滿，脈搏僵硬堅澀，最終導致脈搏脹滿，脈壓增大，血壓升高。久則營衛失和，痰濁附壁，管腔狹窄，促發一系列高血壓相關的血管病變。這與高血壓病過程中內皮功能紊亂，血脂沉積等導致動脈硬化過程相類似。以益氣化痰立法創制的高血壓專病制劑復方芪麻膠囊是高血壓病脈脹脈脹理論應用于臨床實際的具體實踐。既往對復方芪麻膠囊做了以臨床研究為主的諸多研究，證實了益氣化痰法治療高血壓的療效，但其具體機制尚不明確。本研究從內皮功能的角度出發，研究了復方芪麻膠囊聯合氨氯地平對內皮活性物質的影響。氨氯地平作為一種廣泛應用的鈣離子拮抗劑，主要通過抑制鈣離子內流，起到擴張血管，降低外周阻力，從而起到降壓效果。有研究表明氨氯地平可使ET-1降低，NO升高，其機制可能是氨氯地平通過降低細胞內的鈣離子濃度起到調節內皮功能有關[16]。本研究以氨氯地平為對照組，氨氯地平聯合復方芪麻膠囊為治療組，結果顯示兩組均可降低血壓，改善內皮功能，但復方芪麻膠囊能明顯改善中醫癥候積分，這與既往臨床研究結果是一致的，同時顯示治療組在升高舒張血管因子NO水平，降低收縮血管因子TXB2、ET-1水平，降低反映內皮功能障礙的ADMA、EMPs水平等方面優于對照組。表明復方芪麻膠囊是通過升高血管舒張因子水平，降低血管收縮因子水平這一機制來調整血壓，這一過程可能與改善內皮功能紊亂有關，但通過何種通路減少ADMA及EMPs水平需要進一步思考和探索。