多模態MRI成像對2型糖尿病輕度認知功能障礙患者胼胝體的評估

仲樂樂，孫慶聞，張 培，吳 曉，張喜友，董 洋，張 策，張煒煒，林永忠，張依娜，劉 瑩

（1.大連醫科大學附屬第二醫院?神經內科，?影像科，?藥學部，?內分泌科，遼寧 大連116000；2.江蘇省南京腦科醫院重癥醫學科，江蘇 南京 210029；3.北部戰區總醫院神經內科，遼寧 沈陽 110000）

糖尿病腦病這一概念由Reske-Nielsen 等［1］于20世紀60 年代首先提出，用來描述由于糖代謝紊亂和血管改變引起的中樞神經系統損害及腦部的形態學、神經生理及神經行為等方面改變。糖尿病腦病的診斷尚無統一標準，多結合病史、臨床表現及輔助檢查進行。輕度認知功能障礙（mild cognitive impairment，MCI）是糖尿病腦病的早期階段，及早識別可為糖尿病腦病的早期干預提供可能。胼胝體是大腦半球中最大的連合纖維，在記憶的形成和提取過程等認知功能中起重要作用，當白質病變累及胼胝體時，可能引起皮質及皮質下網絡的廣泛失連，從而導致認知功能減退甚至癡呆。Meguro 等［2］的研究顯示，胼胝體萎縮程度與認知功能的損害存在相關性，2 型糖尿病患者胼胝體最易受累［3］，糖尿病患者胼胝體定量測量小于正常老年對照組，且伴認知功能障礙患者的胼胝體萎縮更明顯［4］。目前對糖尿病認知功能障礙患者胼胝體區的研究更多在于胼胝體萎縮方面，而在腦組織形態改變之前常已出現代謝及微觀結構的改變，因此本研究利用1H-MRS 檢測胼胝體壓部及膝部的N-乙酰天門冬氨酸（NAA）、膽堿（Cho）、肌酸（Cr）水平，利用DTI 技術測量胼胝體壓部及膝部的各向異性分數（FA）、ADC 值，分析糖尿病MCI患者胼胝體區代謝及白質微結構的改變，以及其與認知功能障礙的相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016 年1—12 月于南京腦科醫院就診的糖尿病MCI 患者10 例為MCI 組，其中男5 例，女5 例；年齡40～75 歲，平均（60.50±8.85）歲；病程（7.500±6.802）年。選擇同期老年健康體檢者10 例為對照組，其中男4 例，女6 例；年齡40～75歲，平均（53.00±8.64）歲。

MCI 組糖尿病的診斷依據2010 年美國糖尿病協會（ADA）制定的診斷標準［5］：糖化血紅蛋白（Hb Alc）≥6.5%，空腹血糖≥7.0 mmol/L，OGTT 試驗2 h血糖≥11.1 mmol/L，有經典的高血糖癥狀或高血糖危象的患者隨機血糖≥11.1 mmol/L。認知障礙的診斷依據《中國癡呆及認知障礙診斷指南》中的MCI 診斷標準［6］：①認知功能下降，患者主訴或知情者報告的認知損害，且客觀檢查存在認知損害的證據，和（或）客觀檢查證實認知較以往減退；②日常生活能力保存，或復雜的日常生活能力輕微受損；③無癡呆。采用蒙特利爾認知評估量表（montreal cognitive assessment，MoCA）、簡易精神狀態量表（mini-mental state examination，MMSE）及日常生活能力量表（activity of daily living scale，ADL）進行篩查，符合Mo-CA＜26 分、MMSE 評分＞24 分及ADL 要求。

排除標準：①有腦部器質性病變或精神疾病病史；②有視力和聽力等方面嚴重疾病及影響肢體活動的疾病無法配合完成神經心理測試者；③有高血壓、冠狀動脈硬化性心臟病、貧血、甲狀腺功能亢進（或減低）、肝臟和腎臟功能明顯障礙等可能會影響認知的疾病，有吸煙、酗酒、吸毒、藥物濫用等可能影響認知的不良嗜好者；④拒絕或無法完成顱腦MRI檢查者。該研究通過醫院倫理委員會批準，所有受試者均知情同意，并簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法

1.2.1 神經心理評估 神經心理評估采用MMSE，總分30 分，其測試成績與受教育程度相關，參照國際劃界標準，其正常界值：文盲組（未受教育）≥17分，小學組（受教育年限≤6 年）≥20 分，中學及以上組（受教育年限＞6 年）≥24 分。MoCA 總分30 分，參照國際的劃界標準，≥26 分為正常，＜26 分為認知功能障礙，教育年限≤12 年者加1 分。日常生活能力評估采用ADL，≤23 分為日常生活能力基本正常［7］。所有受試者的量表評分由同一名受過專業訓練的神經內科醫師完成，記錄總分及無法正確完成的項目。

1.2.2 實驗室檢查 所有受試者隔夜空腹12 h 后采肘靜脈血檢測空腹血糖、HbAlc、肝功能、腎功能、電解質、血脂、血沉、甲狀腺素、病毒標志物、葉酸、維生素B12。MCI 組除空腹血糖及HbAlc 外其他指標均在正常范圍；對照組所有指標均在正常范圍。

1.2.3 影像學檢查1H-MRS、DTI 圖像數據采集及分析采用Siemens 3.0 T MRI 成像系統及標準頭顱專用線圈。常規行軸位、冠狀位、矢狀位SE T1WI（TR/TE 2 000 ms/9 ms）和軸位FSE T2WI（TR/TE 5 000 ms/95 ms）掃描，層厚5 mm，無間隔，FOV 18 cm×19 cm，矩陣256×256。行多體素MRS 掃描，ROI 選擇胼胝體壓部及膝部，測量NAA、Cho、Cr 波譜峰下面積，NAA、Cho、Cr 化學頻移位置分別為2.02、3.21、3.02 ppm。ROI 由256 個體素構成，每一體素大小10 mm×10 mm×10 mm，應用點解析波譜序列，測量參數：TR/TE 2 000 ms/135 ms，采用自動均場及手動均場相結合的模式，接收-發射增益調節、體素內勻場和水抑制線校準、信號平均、代謝物識別，測得所需代謝物。DTI圖采用單次激發SE-EPI 序列，30 方向彌散梯度，TE/TR 92 ms/9 800 ms，層厚4.0 mm，層距1.5 mm，層數22，FOV 240 mm×240 mm，矩陣256×256，b 值取1、1 000 s/mm2。DTI 原始采集圖像在Siemens 工作站進行處理，可獲取FA 圖及彩色編碼FA 圖，設定10 mm2大小圓形、6 個像素的ROI，避開血管、腦溝、腦脊液。每個ROI 測量的纖維束均利用FA 彩圖及T1WI 疊加技術追蹤同束纖維在其連續層面的上下層面取值，取3 個值的平均值為最終結果。

1.3 統計學方法 使用SPSS 22.0 統計軟件。計量資料以±s 表示，行t 檢驗；計數資料行χ2檢驗；采用Pearson 相關性分析。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2 組一般資料比較（表1）2 組年齡、性別、受教育水平相比，差異均無統計學意義（均P＞0.05）。與對照組相比，MCI 組空腹血糖、HbAlc 水平升高（均P＜0.05），MMSE、MoCA 評分降低（均P＜0.05）。

表1 2 組一般資料比較

2.2 2 組胼胝體壓部、膝部1H-MRS 代謝物波譜峰下面積比較（表2）與對照組比較，MCI 組胼胝體壓部NAA、NAA/Cr、Cho/Cr 均降低（均P＜0.05），胼胝體膝部NAA、Cho、Cho/Cr 均降低（均P＜0.05）。

表2 2 組胼胝體壓部、膝部1H-MRS 代謝物波譜峰下面積比較（±s）

注：NAA，N-乙酰天門冬氨酸；Cho，膽堿；Cr，肌酸。

2.3 2 組胼胝體壓部、膝部DTI 參數比較（表3）與對照組相比，MCI 組胼胝體壓部及膝部FA 值降低、ADC 值升高（均P＜0.05）。

表3 2 組胼胝體壓部、膝部FA、ADC 值比較（±s）

表3 2 組胼胝體壓部、膝部FA、ADC 值比較（±s）

注：FA，各向異性分數。

2.4 相關性分析

2.4.1 MCI 組1H-MRS 參數及DTI 參數與空腹血糖、HbAlc 濃度、糖尿病病程的相關性分析（表4）胼胝體 壓 部NAA、NAA/Cr、Cho/Cr、FA 值與空腹血糖、HbAlc 濃度、糖尿病病程均呈負相關（均P＜0.05）；胼胝體壓部ADC 值與HbAlc 濃度、糖尿病病程均呈正相關（均P＜0.05），與空腹血糖無相關性（P＞0.05）。

胼胝體膝部NAA、Cho、Cho/Cr、FA 值與空腹血糖、HbAlc 濃度、糖尿病病程均呈負相關（均P＜0.05）；胼胝體膝部ADC 值與空腹血糖、HbAlc 濃度、糖尿病病程均呈正相關（均P＜0.05）。

2.4.2 MCI 組1H-MRS 參數及DTI 參數與MoCA、MMSE 評分、年齡的相關性分析（表5）胼胝體壓部NAA、NAA/Cr 及胼胝體膝部NAA、Cho 與MoCA 評分均呈正相關（均P＜0.05）；胼胝體壓部、膝部Cho/Cr 與MoCA 評分均無相關性（均P＞0.05）。胼胝體壓部、膝部FA 值與MoCA 評分均呈正相關（均P＜0.05）；胼胝體壓部、膝部ADC 值與MoCA 評分均無相關性（均P＞0.05）。胼胝體膝部FA 值與MMSE評分呈正相關（P＜0.05）；胼胝體壓部FA 值及胼胝體壓部、膝部ADC 值與MMSE 評分均無相關性（均P＞0.05）。胼胝體壓部NAA、NAA/Cr、Cho/Cr 及胼胝體膝部NAA、Cho、Cho/Cr 與MMSE 評分均無相關性（均P＞0.05）。胼胝體壓部FA 值與年齡呈正相關（P＜0.05），其余各參數與年齡均無相關性（均P＞0.05）。

表4 MCI 組胼胝體壓部及膝部1H-MRS 參數及DTI 參數與空腹血糖、糖化血紅蛋白濃度、糖尿病病程相關性

表5 MCI 組1H-MRS 參數及DTI 參數與年齡、MMSE、MoCA 評分相關性

2.5 2 組胼胝體壓部、膝部相關圖像見圖1，2。

3 討論

國際糖尿病聯盟最新發布數據顯示，2015 年全球糖尿病患者已達4.15 億，預計到2040 年將增至6.42 億［8］，而我國成年人糖尿病患病率達11.6%［9］。糖尿病是認知功能障礙和癡呆發生的重要危險因素［10］，日本一項研究［11］顯示糖尿病患者發生認知功能障礙的風險較一般人群增加20%，MCI 轉化為癡呆的年轉化率為10%～20%，約為正常同齡老年人進展速度及發生率的10 倍［12］；但MCI 患者仍保留相當的認知可塑性，具備一定適應新行為、學習新知識的能力；早期實施合理的干預可改善其認知功能，延緩癡呆進程，部分患者還可能恢復正常［13-14］，因此糖尿病MCI 的及早診斷及治療是阻止其向癡呆進展的關鍵。國內外開展了大量關于糖尿病腦病的研究，從臨床表現、發病機制、病理生理、影像學等多方面切入，并得到部分結果：糖尿病腦病的病理改變主要表現為腦萎縮及腦代謝異常［15］。

左側大腦半球集中了與學習、記憶功能相關的神經核團，負責語言、記憶及認知功能［16］；胼胝體是重要的連合纖維，在傳遞、整合、協調左右腦之間的信息方面起關鍵作用［17］；胼胝體膝部主要是大腦前部的纖維連接，壓部主要是大腦后部的纖維連接。與認知相關的腦灰質主要位于大腦前部的額、頂、顳葉，這些腦葉發出的纖維有很多都經過胼胝體膝部［18-19］。故理論上胼胝體膝部損傷在一定程度上更能反映患者認知功能損傷的嚴重程度。目前關于MCI 患者胼胝體的研究也證實這一點；但本研究中胼胝體壓部、膝部FA 值均降低，ADC 值均升高，表明該區域存在白質纖維的完整性破壞，其髓鞘、軸索損傷、丟失；膝部、壓部NAA、Cho 均降低，提示該區域神經元細胞丟失、損傷［20-21］；結合相關性分析結果，MCI 組胼胝體壓部、膝部NAA、Cho/Cr、FA 值與空腹血糖、HbAlc濃度及糖尿病病程均呈負相關（均P＜0.05），考慮空腹血糖、HbAlc 濃度越高，患者血糖控制越差，而長期處于這種高血糖狀態下，線粒體功能障礙，從而導致神經細胞凋亡［22］、糖基化終末產物（advanced glycosylation end products，AGEs）生成增加，AGEs 能促進氧化應激、促進誘導型一氧化氮合酶和炎癥細胞因子分泌等，從而導致神經元損傷，AGEs 與2 型糖尿病的微血管并發癥也密切相關［23］，而胼胝體主要通過大腦前后動脈及前后胼周動脈和其他小的穿支動脈供血；可見糖尿病通過上述途徑引起胼胝體膝部、壓部代謝降低、白質損傷，進而減少左右腦之間聯系，引起認知功能障礙，因此控制好血糖對預防及治療2 型糖尿病患者的MCI 至關重要。

圖1 對照組，女，56 歲，高中學歷，空腹血糖5.7 mmol/L，糖化血紅蛋白5.6%，簡易精神狀態量表（MMSE）評分29 分，蒙特利爾認知評估量表（MoCA）評分28 分，減分項在記憶力和注意力 圖1a 彩色編碼各向異性分數（FA）圖示壓部、膝部ROI 圖1b T1W1示壓部、膝部ROI 圖1c 胼胝體膝部FA 值0.839，ADC 值0.747×10-3 mm2/s；胼胝體壓部FA 值0.859，ADC 值0.688×10-3 mm2/s 圖1d 胼胝體壓部波譜圖示N-乙酰天門冬氨酸（NAA）41.8 mmol/L，膽堿（Cho）18.6 mmol/L，肌酸（Cr）12.4 mmol/L 圖1e 胼胝體膝部波譜圖，示NAA 33.0 mmol/L，Cho 28.3 mmol/L，Cr 21.3 mmol/L 圖2 輕度認知功能障礙（MCI）組，男，55 歲，高中學歷，糖尿病病史10 年，空腹血糖10.6 mmol/L，糖化血紅蛋白8.0%，MMSE 評分28 分，MoCA 評分25 分，減分項為計算力、注意力和定向力 圖2a 彩色編碼FA 圖示壓部ROI 圖2b T1W1 示壓部ROI 圖2c 彩色編碼FA 圖示膝部ROI 圖2d T1W1 示膝部ROI 圖2e 胼胝體膝部FA 值0.793，ADC 值0.753×10-3 mm2/s；胼胝體壓部FA 值0.881，ADC 值0.672×10-3 mm2/s 圖2f 胼胝體壓部波譜圖示NAA 32.1 mmol/L，Cho 20.5 mmol/L，Cr 13.9 mmol/L 圖2g 胼胝體膝部波譜圖示NAA 27.0 mmol/L，Cho 25.0 mmol/L，Cr 22.4 mmol/L

綜上所述，MoCA 結合胼胝體區1H-MRS 及DTI參數改變有助于早期認識和解釋糖尿病患者認知功能的損害，可為2 型糖尿病MCI 的早期診斷提供參考。但本研究為橫斷面研究，且樣本量較小，所得初步結果還需更大的樣本及在隨訪中進行驗證。