肺血栓栓塞癥診斷與治療進展

王 倩 楊璐瑜 陸輝志 董 輝 譚 赟 廖友霞 丁艷菊 曹 松 付守芝

肺栓塞（pulmonary embolism，PE）是指各種內源性或外源性栓子阻塞肺動脈或其分支引起的一組疾病或臨床綜合征，其主要病理生理基礎為肺循環障礙，包括肺血栓栓塞癥，脂肪栓塞綜合征，腫瘤栓塞，空氣栓塞，羊水栓塞等。而肺血栓栓塞癥（pulmonary thromboembolism，PTE）是最常見的臨床類型［1］。目前，PTE的發病機制尚未完全明確，其臨床表現復雜多樣，典型胸痛、呼吸困難、咯血三聯征者所占比例不足30%［2］，溶栓和抗凝是其主要治療措施［3］。隨著檢查手段與時俱進，該病的診斷率逐年提高，由于其病情兇險，急性PE患者可迅速死亡，臨床上也越來越重視。

1 肺血栓栓塞癥流行病學

急性肺栓塞是靜脈血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）最嚴重的臨床表現，文獻報道，約50%住院患者存在PTE風險［4］。美國一項回顧性隊列研究對有研究者對1966年至1990年25年間靜脈血栓及肺栓塞的發生率進行回顧性隊列研究，經過了年齡和性別校正，靜脈血栓形成的年發生率約為1.17‰，且與年齡成正相關［5］。有一項長期調查顯示，肺栓塞患者出院隨訪1年，其遠期病死率比一般人群高1.5倍，5年累積病死率達31.6%，且伴心血管疾病并發癥的肺栓塞患者死亡率為無心血管疾病患者的2.2倍［6］。

2 肺血栓栓塞癥臨床特征

PTE在臨床上主要以胸痛、呼吸困難等癥狀就診，由于老年患者常合并其他呼吸系統、心血管系統、代謝以及腫瘤等疾病，導致臨床癥狀不典型，誤診、漏診時常發生［7］。需要特別注意的是房顫與肺栓塞存在一定程度的因果關系，顫動的右心房可能系血栓形成的高危部位［8］。其他常見的伴隨疾病還包括高血壓（24.3%）、慢性阻塞性肺?。?0%）、腫瘤（8.6%）、糖尿?。?.6%）、既往有下肢深靜脈血栓或脈管炎（7.1%）、結締組織?。?.3%）和妊娠（2.9%）。根據我國最新的肺栓塞診治與預防指南［1］，強烈推薦簡化的Wells評分（表1），修訂的 Geneva評分量表（表2）對于疑診的PTE進行臨床評估，兩個評分系統對于肺栓塞的臨床評估均有一定的預測價值，有文獻回顧70例PTE臨床病例，得出Wells評分≥2分患者62例（88.6%），Geneva評分≥3分患者64例（91.4%），表明兩個評分系統有較高預測價值［9］。

表1 簡化的Wells評分

表2 修正的Geneva評分

3 診斷

3.1D-二聚體 血漿D-二聚體來源于纖溶酶溶解的交聯纖維蛋白凝塊，主要用于靜脈血栓栓塞（VTE）、深靜脈血栓形成（DVT）和PE的排除性診斷。血漿D-二聚體作為PE的篩查方法之一，臨床上主要關注其陰性預測價值。D-二聚體升高提示纖溶亢進，體內呈高凝狀態，但多種原因均可導致其水平升高，如感染，心血管疾病，腫瘤等，而年齡是其重要影響因素［10］。年齡越大，其診斷肺栓塞的特異度越小。國外很多研究提出，使用D-二聚體年齡校正閾值（age adjusted D-dimer cut-off）可以提高診斷的準確率［11］。傳統閾值參照中國呼吸病學會臨床診療指南［12］，D-二聚體 ＜0.5 mg/L為陰性，≥0.5 mg/L為陽性；年齡校正閾值根據《2014年歐洲心臟病學會急性肺栓塞診斷和管理指南》［11］，在年齡＞50歲以上患者中，使用臨界標準為年齡×0.01 mg/L，隨年齡校準的D-二聚體閾值。有研究表明，隨著年齡的升高，D-二聚體水平增高，年齡＞80歲人群尤為顯著，使用傳統閾值僅能排除5%疑似PE患者［13］。有研究指出，經過對比正常閾值組及校正閾值組，＞80歲年齡組中，年齡校正閾值約登指數（0.30）及特異度（0.36）均明顯高于其他年齡組，提示年齡校正閾值隨著年齡增長，診斷價值逐漸提高，在高齡老年人中，其應用價值更大［14］。葉靜等對70例臨床肺栓塞進行研究，選擇年齡矯正后的D-二聚體評估其對肺栓塞的診斷價值，94.3%的肺栓塞患者D-二聚體升高，說明其對肺栓塞的診斷有很好的預測作用［9］。指南強烈推薦，對臨床上高度可疑的肺栓塞患者，即使D-二聚體陰性，亦應進行確診檢查；而對于臨床評估低度可能的患者，如D-二聚體陰性，可基本除外。

3.2肺動脈CT造影（computed tomographic pulmonary angiography，CTPA） 影像學檢查對肺動脈栓塞的診斷有重要價值。如可精確評價肺動脈至亞段水平的多層螺旋CT，以及可清楚顯示段以上肺動脈內直徑2～3 mm低密度充盈缺損的螺旋CT肺血管造影（CTPA）。CTPA診斷肺血栓栓塞癥的敏感度高于60.0%，特異度高于80.0%［15］。還有灌注顯像，其特征是與通氣顯像不匹配的呈肺段分布的灌注缺損。若灌注顯像提示至少一個葉段的局部灌注缺損而該部位通氣良好，則患者有高度肺血栓栓塞癥的可能。采用常規X線診斷肺栓塞，患者通?？梢奧estermark征，且均伴有肺紋理與縱橫徑改變征象［16］。但因 X線分辨率低，漏診及誤診的風險較高。有研究指出，采用CT診斷肺栓塞，檢出栓塞位于主肺動脈者占比為31.25%、位于肺葉動脈者占比為34.38%、位于肺段動脈者占比為18.75%、位于亞段動脈者占比為15.63%［17］。

3.3心電圖和超聲心動圖 有研究回顧70例肺動脈栓塞病例，十二導聯同步心電圖提示典型的SIQIIITIII 8例（11.4%），不完全性右束支傳導阻滯或完全性右束支傳導阻滯6例（8.6%），另有52例PTE患者完善了超聲心動圖檢查，其中右室增大14例（26.9%），三尖瓣中-重度返流12例（23.1%），三尖瓣輕度返流28例（53.8%），24例（46.2%）合并肺動脈高壓，2例患者超聲心動圖未見明顯異常。超聲心動圖提示肺動脈高壓占46.2%，右室增大占26.9%，均表明存在右心負荷過大，可見，十二導聯同步心電圖和超聲心動圖對于肺栓塞的診斷并無特異性，但可以從一定程度上提示存在肺栓塞的可能［9］。對于因病情不能外出或因急診等原因不能行CTPA的患者，應及時完善床邊心電圖和床邊超聲心動圖。

3.4動脈血氣 PaO2是由氧分子溶解在動脈血液中所產生的張力，它反映了人體的缺氧敏感指數，主要是判斷人體是否缺氧及其程度。PaO2主要用于診斷缺氧或氧中毒，其正常值范圍在80～100 mmHg之間。PaCO2是指由溶解在動脈血中的二氧化碳分子引起的張力，它可以反映肺部通氣情況，是血氣分析的重要參數。當患者過度通氣時，PaCO2的值降低，導致低碳酸血癥。相反，當患者通氣不足時，PaCO2的值增加，引起高碳酸血癥。PaCO2的正常值范圍在35～45 mmHg之間［18］。有研究指出，術前 PaO2值的降低增加胃腸癌術后PE的發生風險，術前PaCO2值并不與術后PE有著獨立的相關關系［19］。因此，當患者具有一種或兩種以上相關因素時，則圍手術期應考慮采用常規的預防PE措施。

3.5雙下肢血管彩超 研究指出，70例PTE患者中，57例患者行雙下肢血管彩超，合并有下肢深靜脈血栓24例（42.1%），33例（63.5%）患者合并雙下肢動脈粥樣硬化［9］。提示下肢深靜脈血栓是PTE發生的不可忽視的危險因素。

4 治療

2014年歐洲心臟病學會指南和2012年美國胸科醫師學會指南提出，在高危肺栓塞早期需立即進行有效的抗凝治療［20］。目前針對PE的治療主要有溶栓和抗凝治療，國內外指南對于高危PE推薦溶栓治療，但溶栓治療增加致命性及非致命性出血的風險，許多患者及家屬不愿意接受，而抗凝治療的出血風險相對較低，在PE的急性期及二級預防中均發揮著重要作用［21］。

4.1低分子肝素 低分子肝素是目前推薦用于預防血栓抗凝治療的首選，能夠有效抑制抗凝血酶對Xa因子活性，避免凝血酶的產生［22］。依諾肝素現已被FDA批準用于靜脈血栓栓塞性疾病的預防與治療。由于存在著發生肝素誘發血小板減少癥的可能，在使用低分子肝素的治療過程中，需全程監測血小板計數，一旦出現任何有意義的血小板下降（達到基礎值的30%～50%），低分子肝素的治療必須停止。有肝素誘導血小板減少癥（HIT）等禁忌證的患者，不適合應用低分子肝素。經過多個隨機雙盲的研究，發現患者在住院期間，給予低分子肝素LMWH抗凝治療可降低 VTE發生率［23］。

4.2普通肝素 1960年完成的一項研究顯示，對有癥狀的急性肺栓塞患者應用肝素序貫華法林治療顯著減少了靜脈血栓栓塞復發和相關死亡［24］。劉曉艷等對高齡、確診存在溶栓禁忌的急性肺栓塞患者，予華法林（3 mg，口服1次/日）聯合依諾肝素鈉（4000 IU皮下注射2次/日）抗凝治療，后更換為達比加群酯（110 mg，口服2次/日），經積極治療1個月后患者康復出院［25］。低劑量普通肝素（5000單位）每天3次（q8h）給藥在預防普外科患者深靜脈血栓方面比低劑量普通肝素每天給藥2次更有效，目前是NCCN指南推薦的癌癥患者靜脈血栓栓塞的預防方案［26］。因其嚴重出血風險較高，接受靜脈注射普通肝素的患者必須住院并監測凝血功能。在肝素誘導血小板減少癥患者中普通肝素是禁用的。

4.3華法林 華法林對肝臟生成活化型維生素K依賴性凝血因子具有良好的抑制性。如果在臨床上應用華法林，需要給予長期治療。在初期藥物使用中，需要將其與低分子肝素、普通肝素進行結合應用，實際的用藥周期為5 d，治療期間需嚴密監測INR，有加重肝功能不全患者肝損傷的可能［27］。

4.4利伐沙班 利伐沙班屬于新型口服抗凝藥，目前作為歐美國家PE患者一線用藥已在臨床廣泛使用。藥理學研究表明，利伐沙班主要口服，能有效抑制生物利用度的Xa因子，對凝血級聯反應十分必要，起到抗凝治療血栓的效果［28］?？诜ド嘲鄮缀跬耆杆傥眨?～4 h達到最大濃度），不受就餐時間限制［29］。既往研究表明，利伐沙班與低分子肝素治療肺栓塞的臨床療效相似［30］。另外還有研究表明，利伐沙班治療肺栓塞的安全性較高，且可減輕患者經濟負擔。與依諾肝素相比，Xa因子抑制劑的治療指數更大［31］。有研究指出，丹紅注射液聯合利伐沙班能有效改善PE患者臨床癥狀、凝血功能及血管內皮功能，減輕炎性反應，減少藥物相關不良反應，安全性較高［32］。

4.5溶栓治療 研究70例PTE患者，17例予以靜脈溶栓治療，并未見到因溶栓引起的致死性出血，常見的出血部位多為皮下出血，鼻出血，泌尿系出血及陰道出血，多數出血量不多，暫?？鼓委熀缶芎棉D［9］。在溶栓治療中，其藥物主要包括尿激酶、鏈激酶等，溶栓治療的并發癥主要是出血，在臨床上主要是積極預防，同時也需要掌握溶栓治療的相對禁忌證。對于大面積肺血栓栓塞癥并有溶栓禁忌證的患者，可采用肺動脈血栓摘除術［33］。