《2018年美國胃腸病協會急性胰腺炎初始處理指南》更新解讀

朱 鋒 殷穩柱 方向明

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是臨床常見的消化系統急癥，近年來發病率有升高的趨勢，其病死率仍居高不下［1］。2018年3月由美國北卡羅來納醫學院克羅克特（Crockett）等執筆的美國胃腸病協會（AGA）《急性胰腺炎初始處理指南》（簡寫為2018 AGA指南）刊發于Gastroenterology雜志上，該指南闡述了關于AP診治的官方建議，并詳細論述這些建議的循證醫學證據，進一步規范了AP的診療［2］。該指南采用建議分級評估、開發和評價準則（grading of recommendations assessment，development，and evaluation，GRADE）系統地評估了證據質量和推薦強度（詳見表1和表2），主要討論AP初期（入院后24～48 h）的處理，從液體處理、抗生素的使用、經內鏡逆行胰膽管造影（ERCP）、營養支持治療的時機與方式、膽囊切除手術的應用與時機、酒精干預等八個方面進行了協商討論，最終形成指南推薦意見。該指南同時平衡了干預措施、患者的價值觀及偏好、資源利用三者之間的關系，為了幫助讀者更好地理解，關于指南的8個推薦方案作一介紹和解讀。

胰腺的炎癥狀態，可能導致局部損傷、全身炎癥反應綜合征和器官衰竭，給患者帶來巨大痛苦，消耗大量醫療資源。關于AP的治療是已逐漸形成了多學科參與、制定個體化方案的模式［3］。指南主要討論AP初期的處理，對于這一階段的處理決策將影響患者疾病的進程以及住院時間。多年來，急性胰腺炎相關處理研究進展緩慢，新出現的證據對既往形成的急性胰腺炎處理方法產生了質疑，包括AP早期階段如何液體復蘇，抗生素是否有益，膽源性胰腺炎是否立即急診ERCP治療，營養支持治療的時機與方式，膽囊切除手術的應用與時機，酒精干預等。因此，2018 AGA指南將逐一討論上述的問題，并給出推薦方案。

表1 證據質量分級

表2 推薦強度分類解讀

1 對于AP患者，如何使用目標導向治療進行液體處理

液體復蘇、維持水電解質平衡是AP治療早期的有效處理手段，由于毛細血管滲漏綜合征（capillary leak syndrome，CLS）導致血液成分大量滲出，造成血容量丟失與血液濃縮。2013年美國大學胃腸病學會（2013 ACG）關于AP處理指南指出，在AP發病早期（12～24 h）進行積極的靜脈補液最有效，24 h后液體復蘇的價值不大［4］。同時擴容治療需避免液體復蘇不足或過度，可通過動態監測臨床及實驗室指標（如心率、平均動脈壓、中心靜脈壓、尿量、血尿素氮濃度、紅細胞壓積）等來調節靜脈輸液，能夠降低膿毒血癥的病死率。研究發現過度的液體治療有害：既往有兩個 RCTs顯示過于積極的液體復蘇10～15 ml/（kg·h）或48h內血細胞比容＜35%會導致腹腔間隔室綜合征、敗血癥，增加氣管插管和死亡風險［5，6］。但是最新的一項RCT研究又支持早期積極液體復蘇：該研究納入了60例無SIRS和器官衰竭的MAP患者，隨機分為積極液體復蘇組［20 ml/kg靜脈推注，隨后3 ml/（kg·h）］和標準液體復蘇組［10 ml/kg靜脈推注，隨后1.5 ml/（kg·h）］，均采用乳酸林格氏液補液，每隔 12 h評估患者情況，結果顯示，積極液體復蘇能加速MAP臨床癥狀改善，SIRS發生率低，無超負荷并發癥發生［7］。因此，對于 AP患者，2018 AGA指南建議使用目標導向治療進行液體處理，總體證據質量極低，推薦強度：有條件。

關于AP早期復蘇液首選乳酸林格氏液還是生理鹽水的問題，國際胰腺學會/美國胰腺學會（IPA/APA）指南推薦使用晶體類型的乳酸林格氏液［8］。一項納入40例AP患者的多中心 RCT表明，與生理鹽水相比，乳酸林格氏液對控制全身炎癥反應綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）有顯著作用［9］。有兩項研究將使用羥乙基淀粉（HES）與不使用相比，發現 HES會增加膿毒血癥患者腎功能損傷，多器官衰竭發生率顯著增加［10，11］。因此，對于 AP患者，AGA指南 建議不使用羥乙基淀粉（HES），推薦強度：有條件；證據質量：極低。

2 對于預測可能為重癥或壞死性AP患者，是否需要預防性使用抗生素

既往研究表明，對于可能為重癥或壞死性胰腺炎的患者，預防性使用抗生素使胰腺感染和胰周壞死的風險降低，病死率有下降趨勢［12］。隨著技術的進步和循證醫學的發展，文獻研究方法學質量不斷提高，AGA專家組在納入2002年以后的相關文獻分析后得出，胰腺感染和胰周壞死的風險以及病死率沒有差別，并且預防性使用抗生素對于急性重癥胰腺炎的多個預后指標如：器官衰竭、病死率及住院時間等沒有重要影響。因此，2013 ACG指南及2018 AGA指南均不推薦在重癥胰腺炎患者中常規預防性使用抗生素。

雖然2002年以后的文獻研究方法學質量更高，但仍存在局限性，如缺乏雙盲法的研究，所以2018 AGA指南將以往“不建議預防性使用抗生素”證據質量等級由“中等”下調為“低”質量證據等級。但在合并胰腺外感染時，如伴有膽管炎、導管相關性感染、菌血癥、尿路感染等，應選擇針對革蘭陰性菌和厭氧菌為主、脂溶性強、可有效通過血胰屏障的抗生素。2015年日本學者薈萃分析顯示，重癥急性胰腺炎發病72 h或住院48 h內預防性使用抗生素可顯著降低病死率和感染并發癥發生率［13］，推薦重癥急性胰腺炎發病72 h內應預防使用抗生素［14］。所以臨床上高度懷疑感染性胰腺壞死時，可以使用廣譜且能滲透到壞死組織的抗生素。對于無菌壞死性胰腺炎和重癥急性胰腺炎均不預防性使用抗生素，2018 AGA指南則對胰腺外感染是否應用抗生素未做表述，僅對于預測可能為重癥或壞死性胰腺炎的患者，建議不預防性使用抗生素。推薦強度：有條件；證據質量：低。

3 對于無膽管炎表現的AP患者，是否常規采取急診ERCP治療

目前ERCP已成為急性膽源性胰腺炎患者解除膽道梗阻的首選方法。近年來，超聲內鏡（endoscopic ultrasound，EUS）用于膽總管結石的檢查，它能發現磁共振胰膽管造影（magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP）難以診斷的膽管微小結石，在膽源性胰腺炎的診治中發揮重要作用。膽源性胰腺炎患者早期使用EUS，篩選出需要進行ERCP的患者，進行內鏡干預，能顯著減少手術機會，降低并發癥的發生率，縮短住院時間［15］。IAP/APA指南指出，膽源性胰腺炎合并膽管炎的患者需24 h內急診行ERCP，但對于無膽總管梗阻及膽管炎者，早期行ERCP是無益的［16］，這與2013 ACG指南意見是一致的?，F有的研究結果沒有得出急診ERCP對沒有合并膽管炎的急性胰腺炎患者有利的結果［17］。由于結論的不一致性，證據的非直接性，以及結果的不準確性，證據質量總體分級為低。但是2013 ACG指南與2018 AGA指南一致認為，對于有急性化膿性膽管炎和（或）膽管持續性梗阻的患者，行ERCP治療有明確指征。因此，對于無膽管炎表現的急性膽源性胰腺炎患者，2018 AGA指南建議不常規采取急診ERCP治療。推薦強度：有條件；證據質量：低。

4 對于AP患者，在能耐受的情況下是早期經口進食（24 h內）抑或禁食

傳統的觀點認為，治療胰腺炎需要禁食以免進一步刺激胰酶的分泌。然而，腸內營養（enteral nutrition，EN）對于重癥急性胰腺炎患者的有效性也已得到較多研究證實［18］。維持腸內營養被認為有助于保護腸黏膜屏障以及減少菌群移位，從而降低了發生感染性胰周壞死以及其他嚴重并發癥的風險。最近Ellery等的研究支持輕度急性胰腺炎患者早期經口進食可縮短住院時間，且住院期間無明顯并發癥發生［19］。2018 AGA指南通過對既往研究結果的匯總分析得出，早期飲食對患者有益，推薦在能夠耐受的情況下早期經口進食（通常在24 h內），而非囑患者禁食。而且研究發現，早期經口飲食并沒有對特定的飲食類型作界限，低脂或正常脂含量，軟食或普食等都對急性胰腺炎患者有利，不一定需要從流質飲食開始［20］。與2018 AGA指南相同，2013 ACG指南也推薦急性胰腺炎患者早期經口恢復飲食，但不同的是，2013 ACG指南推薦腹痛緩解且無惡心嘔吐的輕癥胰腺炎患者應早期經口恢復飲食，而新指南則更注重以時間為界，即入院24 h內如可耐受即應嘗試讓患者經口進食；專家組也發現，由于疼痛、嘔吐、腸梗阻等原因，并不是所有的急性胰腺炎患者都能成功開始早期進食，某些可能需要延遲到24 h以后。因此，對于AP患者，2018 AGA指南推薦，在能耐受的情況下早期經口飲食（24 h內），而非囑禁食。推薦強度：有條件；證據質量：中。

5 對于無法經口進食的AP患者，是選擇腸內營養還是腸外營養

腸內營養（EN）應作為重癥急性胰腺炎患者最主要的營養支持方式，包括經口進食或經腸道營養管這兩種途徑。EN通過刺激腸道蠕動減少細菌移位，防止細菌過度繁殖，進而維持腸黏膜的完整性。2018 AGA指南與2013 ACG指南一致推薦，對不能耐受經口進食的急性胰腺炎患者，采用腸內營養優于腸外營養，能預防感染并發癥及降低其他嚴重并發癥的風險［21］。關于 EN的啟用時間，IAP/APA指南［22］推薦在48 h內啟動EN，過早的EN（＜24 h）可能因重癥急性胰腺炎患者血流動力學不穩定而無益處，但也有研究發現過早的EN（＜24 h）與無營養支持相比，兩者器官衰竭和病死率差異無統計學意義［23］。對于AP患者應盡早恢復EN，且其優于腸外營養。2018 AGA指南推薦強度：強；證據質量：中。

6 對于預測可能為重癥或壞死性胰腺炎，采用何種腸內營養的治療方式

前已述及，AP患者應盡早恢復EN。關于EN的治療方式，過去一直采用鼻空腸管的方式營養，考慮到鼻胃管或鼻十二指腸管營養會增加吸入性肺炎的可能，并刺激胰腺分泌，加重AP的進展。但基于多個RCT研究的薈萃分析并未發現接受鼻胃管或鼻空腸管營養的重癥急性胰腺炎患者的病死率、感染并發癥、能量平衡及住院時間存在統計學差異［24］。2018 AGA指南與2013 ACG指南皆推薦使用鼻胃管或鼻腸管，二者病死率等方面無差異性［25］。所以對于預測可能為重癥或壞死性胰腺炎，2018 AGA指南建議使用鼻胃管或鼻腸管。推薦強度：有條件；證據質量：低。

7 對于急性膽源性胰腺炎患者，是否需早期完成膽囊切除

膽囊切除有助于防止膽源性胰腺炎再次發作［26］，但在膽囊切除時機的選擇上仍存在較多爭議。有研究表明，與早期完成膽囊切除術的急性膽源性胰腺炎患者相比，延遲幾周行膽囊切除術使得患者復發的風險增高30%［27，28］。但壞死性胰腺炎患者早期行膽囊切除術會增加其感染發生率，需待胰腺炎痊愈后再行手術［29］。2013 ACG指南提出，伴有膽囊結石的輕癥胰腺炎患者，應在首次出院前完成膽囊切除術。對于壞死性膽源性胰腺炎患者，膽囊切除術應推遲至急性炎癥好轉、液體積聚吸收或穩定后實施。2018 AGA指南結合了2015年發表在《柳葉刀》［30］上的PONCHO研究結果作為主要依據，該多中心RCT研究表明，對于急性膽源性胰腺炎患者，在首次住院時完成膽囊切除術，能夠顯著降低病死率、結石相關并發癥率、急性胰腺炎復發率、再入院率以及胰膽管并發癥率；從腹腔鏡中轉開腹手術比例及手術難度上來看，早期或延遲行膽囊切除二者之間并無差異。因此2018 AGA指南也沒有分別給出意見，而是強烈推薦對于所有膽源性急性胰腺炎患者，均在首次住院期間而非出院后完成膽囊切除術。

8 對于急性酒精性胰腺炎患者，是否需要入院期進行簡單的飲酒干預

酒精性急性胰腺炎患者進行飲酒干預同樣是臨床上重點關注的問題，研究顯示，酒精性急性胰腺炎較非酒精性胰腺炎易發展成重癥胰腺炎［31］，而目前關于酒精性胰腺炎酒精干預的研究知之甚少。作為亮點，2018AGA指南對此部分的困惑進行了相應的推薦。明確提出戒酒是酒精性胰腺炎最重要的治療措施之一，應盡早幫助患者戒酒，以避免急性胰腺炎反復發作。研究表明，飲酒干預，即便是簡單短期干預對酒精性胰腺炎反復發作也有預防作用［32］。

2018AGA指南作為針對急性胰腺炎初期處理的臨床實踐，遵循了醫學會所頒發的可信賴臨床指南的標準。該指南認為，對于所有急性胰腺炎患者，目標導向液體復蘇，早期經口飲食，腸內營養優于腸外營養；對于膽源性胰腺炎患者，住院期間應立即完成膽囊切除術；對于酒精性胰腺炎患者，進行簡單的飲酒干預；對于預測有可能發展為重癥急性胰腺炎的患者，不推薦預防性使用抗生素；對于不伴有膽管炎的急性胰腺炎患者，不推薦常規行ERCP治療。目前，急性胰腺炎的治療是以內科綜合治療為主的多學科合作治療模式，微創技術已逐漸成為胰腺壞死感染、胰腺假性囊腫等并發癥的首選干預方法。展望未來，需進一步在研究AP發病機制的基礎上，開發更有效的治療方案。如有學者基于腸道菌群失調可能參與急性壞死性胰腺炎的發病機制，提出了“腸道菌群移植”新策略，將健康人群的有益菌分離出來移植到患者體內［33］。這些新治療方案的利與弊尚待進一步研究。