內鏡下診斷幽門螺桿菌感染的研究進展

喬雨晴 沈 磊

武漢大學人民醫院消化內科(430060)

幽門螺桿菌(Helicobacterpylori, Hp)是一種革蘭陰性致病菌，與許多消化道疾病密切相關，包括慢性胃炎、消化性潰瘍、胃腺癌和胃黏膜相關淋巴樣組織淋巴瘤。中國自然人群Hp感染率為56.22%[1]，盡早對Hp感染進行診治具有非常重要的作用。目前已有多種方法用于Hp感染的檢測，尿素呼氣試驗因無創、快速且準確的優點而廣泛應用于臨床。內鏡檢查雖然無法取代尿素呼氣試驗作為確診依據，但可在檢查原發疾病的同時判斷有無Hp感染，具有直觀、即時的優勢，可為后續檢查以及治療指明方向，是診斷Hp感染的新思路。本文就內鏡下診斷Hp感染的研究進展作一綜述。

一、普通內鏡和放大內鏡

普通內鏡和放大內鏡均屬于白光內鏡，是最基礎、最常用的內鏡檢查。Yagi等[2]提出，在普通胃鏡下胃體上規律排列的集合靜脈(regular arrangement of collecting venules, RAC)可作為Hp感染陰性的依據。RAC是由毛細靜脈叢環繞胃小凹頸部并彼此匯合而形成，在黏膜固有層內垂直或略斜下行，貫穿黏膜肌層注入黏膜下層的靜脈叢，遠距離觀察時表現為無數細小的紅點，近距離觀察時表現為海星狀。301例患者中RAC診斷Hp感染陰性的準確率為95.5%，敏感性為93.8%，特異性為96.2%。

放大胃鏡下，在未感染Hp的正常胃體中，RAC呈特征性結構：細小紅點對應集合靜脈，真性毛細血管在集合靜脈周圍形成網狀結構，真性毛細血管網的中心可見胃小凹。Yagi等[2]將放大胃鏡下胃體的胃黏膜形態分為四種類型：Z-0型，具有集合靜脈、網狀真性毛細血管和針孔樣胃小凹；Z-1型，具有真性毛細血管，無集合靜脈；Z-2型，具有白色的胃小凹和胃溝，既無集合靜脈亦無真性毛細血管；Z-3型，具有被周圍紅色包繞的廣泛性擴張的胃小凹。其中Z-0型提示Hp感染陰性，其他提示Hp感染陽性。

需注意的是，由于普通內鏡下識別RAC和放大內鏡下分型均通過觀察胃體而來，因此Hp感染僅累及胃竇時，可能會出現假陰性結果。

二、窄帶成像(narrow-band imaging, NBI)內鏡

NBI系統通過濾光器將紅、綠、藍三色光譜中的寬帶光波進行過濾，僅留下紅、綠、藍色窄帶光波，從而限定了紅光、綠光和藍光的透過深度，降低光的散射，減少不需要的中間色，使黏膜微觀結構和淺表黏膜層的毛細血管更為清晰[3]。

Alaboudy等[4]對300例已知Hp感染狀態患者的內鏡檢查結果進行回顧性分析，將普通NBI內鏡下的胃體黏膜分為五種類型。正常類型呈現RAC，無胃小凹或上皮下毛細血管網(subepithelial capillary network, SECN)；四種異常黏膜類型，即1型：錐形、小、圓、規則的胃小凹，RAC消失；2型：胃小凹呈桿狀、細長或卵圓形，排列不規則，溝壑突出；3型：胃黏膜表面呈非常典型的磨砂玻璃樣；4型：胃黏膜嚴重萎縮背景下可見深褐色斑塊，藍色不規則邊緣。Tongtawee等[5]的研究對上述分型診斷Hp相關性胃炎的價值進行分析，結果顯示正常型和1型診斷Hp感染陰性的差異有統計學意義(P<0.01)；2型、3型和4型診斷Hp感染陽性的差異有統計學意義(P<0.01)，敏感性和特異性分別為94.28%和96.66%。

Tahara等[6]將放大NBI內鏡下胃體黏膜形態分為四種類型：正常型，小而圓的胃小凹，有規則的SECN；1型，輕度擴大的圓形胃小凹，不清晰或不規則的SECN；2型，明顯擴大的橢圓形或拉長的胃小凹，不規則血管的密度增加；3型，界限清晰的橢圓形或管狀絨毛狀胃小凹，清晰可見的盤繞狀或波浪狀血管。在106例患者中，正常型、1型、2型和3型的Hp感染陽性率分別為7.5%、92.9%、94.5%和66.7%。1+2+3型診斷Hp感染陽性的敏感性和特異性分別為95.2%和82.2%。

三、智能分光比色內鏡(Fuji intelligent chromoendoscopy, FICE)

FICE通過電子分光技術將傳統白光圖像以5 nm為間隔分解成諸多單一波長的分光圖像，從中提取三個相應波長的圖像進行圖像再合成，再現消化道黏膜表層腺管開口的細微結構和各級血管走向，顯著提高病灶組織與周圍正常組織結構的對比度[7]。

金雷等[8]的研究對FICE評估Hp相關性胃炎的價值進行分析。以14C-呼氣試驗作為金標準，參考Nakagawa分型標準將胃體集合靜脈分為三型，規則型(R型)：集合靜脈直徑規則，可見2級或3級的規則分支且集合靜脈的間隙規整；不規則型(I型)：集合靜脈的直徑不規則，觀察不到血管的2級或3級分支，集合靜脈的間隙不規整，有時與相鄰靜脈融合，有時水平走行；消失型(O型)：集合靜脈消失。結果顯示，O型和I型的Hp感染陽性率分別為95.0%和91.3%，明顯高于R型(7.9%)，差異有統計學意義(χ2=285.666,P<0.001)。

四、I-Scan內鏡

I-Scan技術包含對比增強、表面增強和色調增強三種實時算法。前兩種可在不顯著改變顏色色調和降低圖像亮度的情況下提高對病變的識別能力，兩者常同時使用，在發現病變后，色調增強可使顏色、色調和結構的變化更明顯[9]。

Qi等[10]比較了白光放大內鏡和I-Scan放大內鏡對Hp感染的診斷價值。參考Anagnostopoulos分型將胃體黏膜分為三種類型，1型：蜂窩型SECN，有規則的圓形胃小凹和RAC；2型：蜂窩型SECN，有規則的圓形胃小凹，但RAC消失；3型：正常SECN和RAC消失，擴大的白色胃小凹被紅斑環繞。在84例患者中，I-Scan放大內鏡下聯合2+3型預測Hp感染的準確率和特異性明顯高于白光放大內鏡(準確率分別為94.0%和84.5%，P=0.046；特異性分別為93.5%和80.6%，P=0.032)，兩種模式的敏感性相同(均為95.5%)。

五、藍光成像(blue laser imaging, BLI)內鏡

BLI是一種新型的圖像增強技術，BLI系統具有三種觀測模式，即普通白光、BLI-contrast和BLI-bright。BLI-contrast模式用于近距離或放大視野觀察黏膜淺層血管的高對比度圖像；BLI-bright模式視野更明亮，并能通過調節激光強度保持血管對比度，可遠距離觀察，有利于篩查病變[11]。

Nishikawa等[12]將439例患者BLI-bright模式下萎縮的胃竇黏膜分為三種類型。斑點型：有一定數量的直徑為1～2 mm的白色斑點聚集，稀少、分散的白色斑點不在此列。裂隙型：由線條組成的白色網狀裂縫，裂縫可窄可寬，但寬度小于棕色區域。斑駁型：斑駁程度可密可疏，包括不能歸類為斑點狀或裂隙狀的類型。斑點型診斷Hp感染陽性的準確率、敏感性和特異性分別為72.9%、41.8%和95.3%，裂隙型診斷Hp感染陰性的準確率、敏感性和特異性分別為62.0%、41.2%和90.8%。

六、聯動成像(linked color imaging, LCI)內鏡

LCI在BLI-bright模式基礎上加入紅色強調信號，使微紅的顏色較白光內鏡下的顏色更紅，微白的顏色更白。與傳統白光內鏡相比，LCI可提高觀察者識別黏膜顏色細微差異的能力，由于Hp感染的內鏡下表現之一為黏膜彌漫性泛紅，因此LCI內鏡更易于辨認Hp感染[13]。

Dohi等[13]在60例患者中比較了白光內鏡與LCI內鏡對Hp感染的診斷效率，白光內鏡下Hp感染的表現為黏膜明顯或輕微發紅，LCI內鏡下Hp感染的表現為黏膜呈深紅色。LCI內鏡診斷Hp感染的準確率、敏感性和特異性分別為85.8%、93.3%和78.3%，其中準確性和敏感性明顯高于白光內鏡(P=0.002和P=0.011)。

Chen等[14]在122例患者中比較了LCI內鏡和放大內鏡對Hp感染的診斷效率，LCI內鏡、放大內鏡、LCI結合放大內鏡的診斷準確率分別為78.38%、81.98%、78.38%，敏感性分別為70.97%、80.65%、83.87%，特異性分別為81.25%、82.50%、76.25%。

七、共聚焦激光顯微內鏡(confocal laser endomicroscopy, CLE)

CLE由共聚焦激光顯微鏡整合于傳統內鏡的頭端而成，能使內鏡放大倍數超過1 000倍，在活體中對細胞和亞細胞結構進行觀察，還能對深250 μm處的黏膜細胞進行觀察，并通過對影像的后處理重建三維結構[15]。但由于價格昂貴，目前一般用于實驗室，較少用于臨床。

Ji等[16]通過對20例患者Hp感染進行初步研究，建立了Hp感染的CLE影像標準，隨后對83例患者的內鏡圖像進行前瞻性評價，并將結果與Hp感染的最終診斷結果進行對照。CLE觀察到白斑、中性粒細胞和微膿腫三種特征之一即可診斷為Hp感染陽性，準確率、敏感性和特異性分別為92.8%、89.2%和95.7%。其中中性粒細胞是最佳診斷指征，具有良好的敏感性(83.8%)和特異性(97.8%)。

八、人工智能(artificial intelligence, AI)

AI通過深度學習可在各個醫學領域發揮作用，特別是圖像篩查方面，通過對AI進行大量樣本的訓練，AI能夠基于一套獨特的算法準確識別出異常圖像。

Shichijo等[17]的研究建立了兩個AI診斷系統，使用普通白光內鏡來診斷Hp感染。第一個AI應用32 208幅Hp陽性或陰性已知的圖像進行訓練，第二個AI使用按照8個解剖位置分類的圖像進行訓練。同時由AI和23名內鏡醫師獨立評估測試數據集(來自397例患者的11 481張圖像)。第一個AI診斷Hp感染的準確率、敏感性、特異性和用時分別為83.1%、81.9%、83.4%和198 s，第二個AI分別為87.7%、88.9%、87.4%和194 s，23名內鏡醫師分別為82.4%、79.0%、83.2%和(230±65) min。第二個AI的準確率明顯高于內鏡醫師。

Nakashima等[18]的研究中，除普通白光內鏡外還采用BLI-bright模式和LCI來診斷Hp感染。并采用來自162例患者的胃小彎白光內鏡、BLI-bright和LCI內鏡圖像對AI進行訓練，另取60例患者作為測試組，結果顯示白光內鏡、BLI-bright和LCI內鏡的AUC分別為0.66、0.96和0.95，敏感性分別為66.7%、96.7%、96.7%，特異性分別為60.0%、86.7%、83.3%。AI檢測60幅圖像的用時為7 s。

九、總結與展望

目前臨床主流的Hp檢測方式為尿素呼氣試驗，但內鏡下診斷Hp感染仍有一定意義，當患者由于其他原因行胃鏡檢查時，其可作為一種初篩手段，在發現疑似Hp感染后及時建議患者行進一步檢查，從而早發現、早治療Hp感染。此外，內鏡亦可用來評價根除Hp的效果。胃鏡檢查一般使用普通白光內鏡，可通過觀察胃體的集合靜脈判斷有無Hp感染，放大模式下黏膜表面微結構更清晰，可對病變進行分級。

以往用于內鏡下診斷Hp感染的色素包括酚紅、溴甲酚紫等[19-20]，其原理是Hp分解尿素使pH值升高，通過色素檢測pH值的改變，以判斷Hp感染情況。但由于準確率存在爭議，且便捷性低于尿素呼氣試驗，近年染色內鏡的臨床應用逐漸減少。與之相反，智能電子染色技術在臨床實踐中的應用逐年增多，包括NBI、FICE和I-Scan，其能在不用染料的情況下增強不同組織的對比度。整合了電子染色技術的內鏡可在白光內鏡與電子染色內鏡之間一鍵切換。在臨床實踐中，有條件的情況下使用轉換模式進行觀察可更有效地凸顯異常黏膜結構，提高對Hp感染的檢出率。一項納入18篇研究涉及1 897例患者的meta分析顯示，無論是放大白光內鏡還是放大染色內鏡，對胃體采用“胃小凹+血管模式(pit plus vascular pattern)”分型均能準確預測Hp感染的狀態，敏感性為96%，特異性為91%[21]。

BLI內鏡的優勢在于，通過一鍵切換不同的觀測模式同時實現對近距離圖像增強和遠距離病變篩查的需求。LCI內鏡在其基礎上提高了對細微顏色差異的識別，使感染Hp后泛紅黏膜的邊界更清晰。CLE可觀察到細胞和亞細胞結構，甚至可識別帶有鞭毛的單個Hp，然而其成本高昂，不適用于臨床。此外，Teh等[22]的研究發現拉曼光譜(Raman spectroscopy)在體外能診斷Hp感染，但目前尚未見用于內鏡下診斷Hp感染的報道。

AI相對于人工具有高效、穩定、低成本的優勢，前景廣闊，是目前研究的熱點之一，卷積神經網絡自2012年嶄露頭角后，發展日新月異，識別復雜圖像的能力飛速提升，為準確診斷醫學影像提供了可能。Wu等[23]發現，通過識別消化道的典型結構，AI可提醒內鏡醫師漏檢的部位，顯著降低消化內鏡檢查的盲點率。相信在不久的將來，AI不僅能在臨床內鏡檢查中即時識別Hp感染，還能對更多、更復雜的病變提出可靠的診斷建議，成為內鏡醫師不可或缺的診斷助手。