腸道菌群與常見功能性胃腸病相關性的研究進展*

周 麗， 徐派的△， 張紅星，2

1湖北中醫藥大學針灸骨傷學院，武漢 4300612武漢市中西醫結合醫院針灸科，武漢 430022

腸道菌群是指寄居在人體腸道內，種類繁多的微生物，共有數萬億種[1]。它們不僅能夠影響人體新陳代謝、精神狀態、免疫、消化吸收等，還能夠影響藥物的藥效學和毒副作用[2]。胃腸道內的微生物是迄今為止在人體發現的細菌密度最高的一個微生物系統，健康人體腸道內含有細菌數量超過40萬億個，種屬超過1000多種，其含有的基因總數是人類基因總數的100倍以上[3]，是非常值得研究的一大基因庫。腸道菌群與人體是相互依存、互相制約的關系，它們在腸道內按照一定的比例達到質與量的一種動態平衡，一旦這種平衡被打破，就會引起腸道菌群失調而出現一系列的病理變化。腸道菌群的組成、數量、功能，任一方面的失衡都被稱為腸道菌群失調，近年來越來越多的研究表明，人類許多疾病的發生均與腸道菌群失調有著或多或少的關系，如腸炎、克羅恩病等胃腸道疾病[4-5]、心血管疾病[6]、哮喘等呼吸系統疾病[7]、阿爾茨海默癥[8]、惡性腫瘤[9]等?，F在關于腸道菌群的研究越來越多，已成為醫學研究的一大熱點。

根據羅馬Ⅳ標準對于功能性胃腸病(functional gastrointestinal disorders，FGIDs)的診斷，將其分為功能性食管疾病、功能性胃十二指腸疾病、功能性腸道疾病、功能性腹痛綜合征等疾病，其中常見的病癥有功能性消化不良(functional dyspepsia，FD)、腸易激綜合征(irritable bowel syndrome，IBS)、功能性腹脹(functional bloating，FB)、功能性便秘(functional constipation，FC)、功能性腹瀉(functional diarrhea)等。研究表明，這些疾病的發生、發展以及治療均可能與腸道菌群存在一定聯系，故本文主要論述腸道菌群與常見FGIDs之間的相關性。

1 腸道菌群與FD的相關性

FD是指來源于胃腸道的早飽、餐后不適、腹脹、上腹燒灼感等一系列不適癥狀，但這些臨床癥狀無法用器質性、代謝性或系統性病變來解釋，是臨床上最常見的FGIDs，可分為餐后不適綜合征和上腹疼痛綜合征2種亞型，臨床上2種亞型疊加的患者較多見[10-11]。隨著人們生活和工作壓力的不斷增大，FD在人群中的發病率逐年上升，數據顯示，其在普通人群中的發病率高達5%～20%[12]。FD易反復發作，常伴有焦慮、抑郁等情志變化，給患者的生活和工作帶來了一定負擔，同時也給社會經濟和醫療保健帶來挑戰。以往研究證實，FD的發病原因有胃腸道的動力障礙、內臟的高敏感性、幽門螺旋桿菌(Helicobacterpylori，HP)感染、腦腸軸異常等，現發現腸道菌群失調也與FD的發病存在一定聯系。

之前就有學者通過實驗室檢查發現，FD患者與健康成人相比較，其胃腸道的菌體種類和數量均發生了一定程度的變化。Zhong等[13]的研究觀察到，FD患者十二指腸黏膜上的鏈球菌數量較健康者多，但其普氏菌、韋榮氏球菌和放線菌數量較健康者少，并且其黏膜上還出現了健康者沒有的棒狀桿菌和肉桿菌，表明FD患者與健康者的腸道菌群確實存在差異。一方面菌群失調能夠引起胃腸道動力障礙以及黏膜屏障受損進而影響FD的發生和發展；另一方面菌群失調能夠通過影響腦腸軸而導致FD的發生[14]。胃腸運動障礙是目前公認的FD發病的病理基礎，而胃腸運動障礙與胃腸道菌群失調間能夠相互影響，FD患者由于胃排空延遲，胃腸動力紊亂等原因易致菌群向胃內反流，并在胃內停留時間過長，加重胃內菌群失調。從治療角度來看，采用抗生素治療與HP感染相關的FD患者，其消化不良相關癥狀均得到明顯改善，并且通過實驗數據證實其癥狀的改善不僅與抗生素對抗HP有關，還與抗生素對抗胃腸道內其他的菌體有關[15]。Xue等[16]的研究中發現，厚樸苷-A能夠改善FD患者的相關癥狀，主要在于兩方面的作用，第一是厚樸苷-A干預能夠調節胃泌素、胃動素以及降鈣素基因相關肽等胃腸激素水平來改善相關癥狀；第二是厚樸苷-A干預可以調節胃腸微生物的組成和數量，從而改善FD相關癥狀。提示益生菌和抗生素類能夠調節腸道菌群，恢復菌群平衡，對治療FD有效。

2 腸道菌群與IBS的相關性

IBS是指無胃腸道器質性病變的情況下，以慢性、反復發作性的腹痛以及大便習慣改變為特征的一種臨床常見FGIDs。臨床上將其分為便秘型(IBS-C)、腹瀉型(IBS-D)、混合型以及非分類型4種亞型[17]。流行病學研究顯示，IBS在普通人群中的發病率為10%～15%[18]，以女性患者居多。IBS的發病機制尚不十分明確，根據現有研究表明，它的發病可能與腸道動力失調、內臟敏感性增高、腸道炎癥、心理社會因素、遺傳、腸道微生物改變等因素有關。近來許多的研究證實，腸道內微生物群的變化能夠通過影響腸蠕動、腸道敏感性、神經免疫應答以及下丘腦-垂體-腎上腺軸功能等而影響正常的腸道功能。并且微陣列分析技術也已證實，IBS患者腸道內存在微生物種類的減少以及菌群的比例失調[19-20]。

De等[21]分別將健康個體和IBS-D患者的糞便微生物群定植于無菌小鼠上，發現兩組小鼠體內微生物雖在組成上相似，但接受IBS-D糞便微生物群定植的小鼠出現胃腸道傳輸加快，腸道屏障受損等，表明腸道菌群與IBS的發病有關。IBS患者腸道抵御能力下降，會使致病菌更易入侵以及已有的致病菌繁殖，進一步加重菌群失調；而腸道菌群失調不僅能夠通過影響胃腸道上受體導致胃腸道動力異常，還能通過腦腸軸途徑使胃腸道的敏感性增高，從而影響IBS的發生和發展[22]。腸道菌群失調與IBS之間存在相互影響關系，改變腸道內菌群比例，增加乳酸桿菌、雙歧桿菌等有益菌數量，減少大腸埃希菌、沙門氏菌、志賀氏菌等有害菌數量，可以減輕IBS患者的癥狀，因此抗生素和益生菌也常被用來治療IBS。最近的研究也發現丁酸梭菌可以改善IBS-D患者的臨床癥狀[23]。Abbas等[24]的隨機對照試驗顯示，IBS患者口服酵母菌6周后，臨床癥狀好轉，并且實驗室檢查結果顯示血液中的抗炎因子IL-10水平升高和促炎因子IL-8水平下降，說明應用益生菌類調節腸道菌群后，能夠起到減輕炎癥反應，調節腸道免疫等作用。

3 腸道菌群與FB的相關性

在之前的診斷中，FB是指患者自覺感受到的腹部脹滿不適癥狀和(或)通過測量有腹部膨隆、腹圍增加，屬于功能性腸病的一種。FB常見癥狀有腹部脹滿、噯氣、食欲下降、腸鳴、頻繁失氣等，患者常因這些癥狀嚴重阻礙正常生活和工作而就診。但在羅馬Ⅳ標準中對此作出了修改，提出腹部脹滿不適即可診斷為FB，腹圍的增加不再作為其診斷標準，并且指出腹脹與腹部膨隆之間的病理機制并不相同[25]。FB的發生可能與腸道內產氣增多、腸道內菌群失調、小腸內細菌過度生長(small intestine bacterial overgrowth，SIBO)以及腸道的運動-感覺障礙有關。已有研究顯示，存在腹脹癥狀和無腹脹癥狀的患者腸道菌群是有差異的，FB患者腸道內細菌總數明顯減少，葡萄球菌和念珠菌等致病菌數量增多[26]。

腸道內菌群失衡或SIBO，能夠導致腸道內產氣量增多或氣體積聚位置異常而出現腹脹，所以臨床上常見用抗生素類和益生菌類藥物治療腹脹癥狀。如秦愛華等[27]在治療孕婦FB時，采用凝結芽孢桿菌活菌片對比飲食聯合適量運動療法，口服凝結芽孢桿菌組患者的腹脹、排氣、排便癥狀明顯改善，較飲食聯合適當運動療法效果佳，表明益生菌類藥物治療FB療效更顯著。另外，在應用利福昔明治療IBS患者的臨床試驗中發現，患者的腹脹癥狀改善明顯，并且在改善腹脹癥狀上，利福昔明比阿莫西林、環丙沙星等抗生素效果更佳[28]；應用雙歧桿菌、乳酸桿菌等益生菌也能改善功能性腸病發病過程中出現的腹脹癥狀[29]。

4 腸道菌群與FC的相關性

排便費力、排便為塊狀或硬便、排便不盡感、有阻塞感、需要手協助排便、次數少于3次/周，根據羅馬Ⅳ診斷標準，以上至少滿足2點，并且經檢查可排除腸道和肛門的器質性病變即可診斷FC。FC可發生于任何年齡段，尤以老年人為多發，患病率為2%～34%[30]。臨床上對FC的治療主要用瀉藥和促進腸道動力藥，但仍易反復發作，日久易誘發其他的肛腸疾病，還易增加心腦血管意外的發生[31]。許多研究表明腸道菌群失調與FC的發病存在相關性，資料顯示便秘患者糞便內的雙歧桿菌屬和乳酸桿菌屬的數量較健康者少，并且菌群的多樣性也明顯降低[32]，可能是糞便在腸道中的停留時間過長，影響了腸道內微生物的代謝以及和宿主間的相互作用。正常的腸道菌群除幫助食物的消化吸收外，還能起到保護腸道黏膜，抑制致病菌的生長等作用來維持正常的腸道功能，一旦腸道菌群失調，就可能出現腸道內營養不良，致病菌增多等而引起FC等疾病的發生[33]。

從治療的角度看，在臨床試驗中應用雙歧桿菌、乳酸桿菌等益生菌能有效改善FC的便秘癥狀[34]，這2種益生菌屬已在臨床上被廣泛用來治療FC。除此之外，還有萬古霉素、新霉素、利福昔明等抗生素類均被證實能改善FC的相應臨床癥狀，它們能有效改善腸道內環境，從而影響腸道蠕動，縮短腸道運輸時間，增加大便次數等[35]。另有研究顯示，正常的腸道菌群能與宿主發生相互作用，產生短鏈脂肪酸、烷類等代謝產物，直接作用于胃腸道，對胃腸道運動起到調節作用[36]。在動物實驗研究中還發現，采用酪酸梭菌活菌散灌胃的小鼠排便情況明顯好轉，伴有結腸內5-羥色胺(5-HT)的含量升高，而5-HT與結腸內酪酸梭菌屬數量呈正相關，提示益生菌改善便秘的機制可能是通過上調腸道內5-HT水平來促進腸道運動[37]。

5 腸道菌群與功能性腹瀉的相關性

功能性腹瀉是指主要以排便次數增多及排松散便或水樣便為主要臨床表現的FGIDs，根據羅馬Ⅳ標準中描述，至少75%的時間內出現上述癥狀即符合其診斷標準。在臨床病例中功能性腹瀉患者與IBS-D患者在病程中可出現相互轉化，從其病理機制角度來看兩種疾病也有相似之處，腸道感覺-運動異常、腸道菌群失調、腦腸軸環節異常、飲食精神因素等均可導致發病。功能性腹瀉在我國的發病率為1.54%[38]。研究發現腸道內微生物紊亂，引起腸毒素增加，可以導致腸道黏膜受損或敏感性增高等，出現腹瀉癥狀，而腹瀉患者糞便內的菌體數量較健康者明顯減少，還伴有菌種的比例失調，腹瀉也會引起腸道微生物群數量和種類的改變，因此認為腸道菌群失調與腹瀉的發病間存在相互作用關系[39]。

從治療角度來看，多項國內外研究報道，應用益生菌類能夠快速作用于腸道，調節腸道菌群平衡，減少患者每日排便次數和緩解患者排便緊迫感，有效緩解患者的腹瀉癥狀。如地衣芽孢桿菌活菌制劑口服后到達腸道，能夠粘附于腸上皮細胞，與其他厭氧菌形成保護膜以避免腸道受到其他病原體的侵害，恢復腸道正常功能[40]；雙歧桿菌口服后能定居于腸道黏膜上，并發生快速繁殖，改善和糾正腸道內發生的菌群失調；酪酸梭菌活菌制劑能快速升高腸道內醋酸和酪酸水平，促進腸道內其他益生菌的快速生長，糾正腸道菌群失調[41]。

6 腸道菌群失調的致病機制

近年來研究表明，腸道菌群與多種胃腸道疾病相關，在胃腸道疾病中所發揮的作用越來越受到重視[42]。腸道菌群之所以能夠導致胃腸道疾病的發生，主要在于以下幾點：①腸道菌群是維持腸道內環境穩態的主要因素，腸道菌群失調后，有益菌減少，致病菌相對增多，釋放的內毒素水平升高，所以不管是菌群的數量和種類發生改變都能引起腸道的生理屏障出現異常，從而導致腸道暴露在各種致病菌之下遭受侵害而引發一系列的胃腸道病變。②腸道屏障異常導致的腸道通透性改變是導致腸道疾病發生的主要原因，而腸道通透性主要取決于其中的連接蛋白ZO1，研究顯示腸道內的彎曲桿菌、乳酸菌、梭狀芽孢桿菌等絕大多數菌種均與ZO1存在正相關性[43]。③腸道菌群失調后，會導致胃酸、腸道內消化酶的水平下降，此時還合并有大量的致病菌在腸道內繁殖，導致吸收功能異常而致病[44]。④腸道菌群失調后，通過腦腸軸途徑影響腦腸肽5-HT、膽囊收縮素等的分泌，從而影響胃腸道功能而致病。⑤腸道菌群失調能夠引起腸道炎癥，介導免疫反應，從而導致胃腸疾病的發生[45]。以上機制之間又能夠相互影響，如腸道內致病菌大量增多引起腸道屏障受損，會導致腸道的敏感性增高；腸道內炎癥產生各種炎性因子介導免疫應答，又能影響腦腸軸途徑。

腸道菌群不只是能導致胃腸道疾病的發生，還與其他許多疾病的發生、發展相關。腸道菌群與類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡等免疫疾病具有密切聯系，因其具有免疫作用，能刺激機體產生免疫應答，研究表明[46]腸道內的雙歧桿菌和乳酸桿菌可分別誘發B淋巴細胞和T淋巴細胞產生免疫因子。實驗室檢查發現類風濕關節炎患者腸道內擬桿菌屬濃度下降，而普雷沃菌屬濃度升高[47]；系統性紅斑狼瘡患者腸道內厚壁菌屬和擬桿菌屬濃度下降，而類桿菌屬及普雷沃菌屬濃度升高[48]。腸道菌群與心腦血管疾病也存在密切關系，細菌能合成神經內分泌激素以及影響肽類來調控心臟血管機能。抑郁癥患者的腸道內擬桿菌屬、變形菌屬以及放線菌屬濃度升高，而厚壁菌屬濃度下降[49]；老年癡呆癥患者的腸道菌種明顯減少[50]。另外，腸道菌群還與多種腫瘤的發生有關，細菌不僅有直接促癌作用，還能間接影響機體代謝促癌以及導致腫瘤細胞易位、轉移等[51]。

隨著社會的進步，人們生活習慣和生活方式的改變，FGIDs在全球的發病率逐年上升，對于其發病機制和治療方法的研究越來越成為醫學研究的重點之一。近年來的研究發現，腸道菌群與胃腸道疾病的發生和發展關系密切，并有望為FGIDs的治療帶來新的契機。腸道菌群與胃腸道疾病之間能夠相互影響，研究清楚兩者之間的關系，有利于進一步了解胃腸道疾病的發病機制，并更好地指導FGIDs的臨床治療。