免疫檢查點抑制劑治療惡性腫瘤引起的超進展現象分析*

劉小軍 綜述 劉秀峰 審校

免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibi?tors，ICIs）具有獨特的作用機制和不良反應［1］，改變了惡性腫瘤的治療現狀。ICIs 的療效產生模式明顯不同于細胞毒藥物和分子靶向藥物，除了延遲出現的腫瘤退縮、更持久的生存獲益以及假性進展之外，還有一種特殊的腫瘤進展類型，稱為超進展（hyperpro?gressive disease，HPD）。HPD是一種腫瘤加速生長現象，多見于使用ICIs 的晚期癌癥患者，患者多伴有嚴重的生存質量下降和極差的預后（圖1）。HPD 出現對當前ICIs的療效評價體系提出新的挑戰。近期，一些研究對ICIs 所致HPD 的發生、臨床相關性以及分子機制等進行探索。本文聚焦ICIs所致HPD領域的研究現狀和最新進展進行綜述。

1 HPD的發病情況

1.1 HPD的發現

在一些頭對頭比較ICIs 和標準化療的臨床試驗中，出現了兩條生存曲線的“交叉”現象，這些研究包括非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的CheckMate 057［2］和CheckMate 227［3］、頭頸部鱗癌的CheckMate 141［4］、尿路上皮癌的Keynote 045［5］和IMvigor211［6］以及胃癌的Keynote-062 研究［7］。接受ICIs的患者早期發生的腫瘤快速進展，被認為是發生這種“交叉”現象的原因［8］。Champiat等［9］基于腫瘤生長比率（tumor growth rate，TGR）和腫瘤生長速率（tu?mor growth kinetics，TGK）兩個指標，首次報道HPD現象。此后，一系列的研究應用以上述方法評估HPD的發生。

圖1 超進展的發生和評估

1.2 HPD的評估

目前，HPD 的評估絕大多數以TGR 或TGK 為基礎。TGR 的計算以RECIST 1.1 標準為基礎，計算多個時間點靶病灶最大單徑之和的變化，并使用自然對數進行校正而得。TGK 的計算與TGR 類似，同樣觀察靶病灶最大單徑之和的變化，但不予對數校正。HPD則被定義為與使用ICIs前相比，首次評估時靶病灶的TGR 或TGK＞2［10］。與目前使用的RECIST 1.1標準相比，HPD的評估需要在更早的時間點（基線狀態之前4～6周）獲得腫瘤負荷的數據，用以第1次TGR 的計算。然而，上述HPD 的評估方法僅限于腫瘤的靶病灶，未考慮到非靶病灶的出現和變化。

在實際臨床實踐中，基線水平之前的CT掃描資料經常難以獲得；患者在一線治療之前無臨床可檢測到的腫瘤生長，無腫瘤最大單徑可供計算，無法計算TGR或TGK。因此，有學者將快速進展作為HPD的替代指標?？焖龠M展（fast progression，FP）被定義為治療開始6周內，靶病灶最大單徑增大超過50%（一般意義上的進展為靶病灶最大單徑超過30%），或在12周內由于腫瘤進展死亡［11］。至治療失敗時間（time-to-treatment failure，TTF）短于2 個月也被認為是評估HPD 的替代指標［12］。然而，若使用替代指標快速進展，則有可能將假性進展誤認為HPD，因為假性進展的腫瘤最大單徑也可能超過50%；或者本應是HPD 的患者（TGR 或TGK＞2），因不能滿足快速進展的標準（靶病灶最大單徑＞50%）而遺漏；再者，使用這些替代指標時，無法動態反映ICIs對腫瘤生長的影響。

1.3 HPD的發生、危險因素及與預后的關系

1.3.1 泛瘤種 Champiat等［9］研究中HPD的發生率達9%（12/121）。另發現發生HPD和未發生HPD患者兩者的中位生存期（median overall survival，mOS）分別為4.6個月和7.6個月（P=0.19）；進一步Cox回歸分析顯示，HPD與高齡（年齡＞65歲）、更低的近期療效和更短的生存期相關，但與較大的腫瘤負荷和特定腫瘤類型無關。另一項包含多個瘤種的研究中，HPD的發生率為3.9%（6/155）［10］。

1.3.2 肝癌 一項肝癌患者病例系列研究中［13］，23例患者中6 例出現HPD，均為男性，其中3 例患者接受納武利尤單抗（nivolumab）治療，1例患者接受替西利姆單抗（tremelimumab），1 例患者接受替西利姆單抗聯合德瓦魯單抗（durvalumab）治療；其中4 例患者既往接受經動脈的釔99植入治療，表明放射栓塞術可能是HPD的危險因素。

1.3.3 NSCLC 在一項NSCLC 的回顧性研究中［14］，HPD發生率達20.9%（39/187）；比較發生HPD和未發生HPD 患者OS，發現發生HPD 患者的OS 明顯縮短（4.4個月vs.17.1個月），再次表明HPD是一項嚴重的預后不良因素。一項病例系列研究中［15］，5.7%（5/87）的NSCLC 患者在第1 個周期ICIs 治療期間出現HPD。有研究［16］分別使用TGK、TGR和TTF 3個指標分析了263 例使用ICIs 的NSCLC 患者，發現HPD 的發生分別為55 例（20.9%）、54 例（20.5%）和98 例（37.3%）；同時滿足TGK 和TGR 兩項標準的HPD 患者預后更差，但未發現和HPD 發生相關的臨床病理因素。研究表明，TGR和TGK的評估結果類似，但是與TTF有較大的差別。

一項多中心回顧性研究比較了NSCLC患者接受ICIs或者化療的疾病進展情況。結果發現共59例患者出現HPD，其中ICIs所致者占95%（56例），而接受化療者僅5%（3例）；2個或2個以上轉移者更容易發生HPD（62.5%vs.42.6%；P=0.006）；與發生PD患者相比，6周之內發生HPD者生存期更短（mOS 3.4個月vs.6.2個月；HR=2.18；P=0.003）。該研究表明，HPD是NSCLC預后不良因素，與較大的腫瘤負荷相關，也表明化療藥物可以引發HPD，但發生率遠低于ICIs［17］。

1.3.4 頭頸部鱗癌 Saada-Bouzid等［18］研究顯示，34例接受ICIs 治療的頭頸部鱗癌（head and neck squa?mous carcinoma，HNSCC）患者中，10 例（29%）發生HPD。多因素分析發現，HPD 的發生與較短的無進展生存期（progression-free survival，PFS）相關，但與OS無關。

1.3.5 腎癌 Kobari 等［19］報道3 例接受納武利尤單抗后線治療的透明細胞癌患者，第1 個療程即發生HPD，提示接受多線治療的晚期腎癌患者，使用納武利尤單抗有發生HPD的風險。

2 HPD的機制探索

目前，HPD的發生機制尚未明確。部分研究從不同角度闡明HPD發生的內在機制，對于明確HPD的分子機制具有重要意義。一項包含多種腫瘤的研究［10］表明，鼠雙微體（murine double minute homolog-2，MDM2）基因擴增與HPD的發生相關。有研究［20］證明MDM2可抑制p53活性，而IFN-γ可增加MDM2的表達，進一步抑制p53的活性。而Peng等［21］研究表明，ICIs可增加腫瘤部位IFN-γ生成，因此推測IFN-γ-MDM2-p53軸有可能介導HPD的發生。在一項小鼠模型研究中［22］，感染結核桿菌的PD-1敲除小鼠產生超量的IFN-γ，導致小鼠死亡。此研究從另一角度證實PD-1阻斷和IFN-γ分泌的關系，此結論仍然缺乏臨床研究的佐證。

HPD 發生前后可能會發生有意義的基因表達改變。一項研究［23］觀察1 例腎透明細胞癌和1 例食管癌患者，這2 例患者在使用ICIs 后發生HPD，通過分析發現發生HPD 前后分子改變，一些抗原處理基因的表達出現下降，IGF-1、ERK/MAPK 和PI3K/AKT 通路活性上調，同時發現一些抑癌基因表達缺失，包括TSC2和VHL。

如前所述，HPD 的發生似乎與放療相關。研究表明，放療可通過多種途徑導致腫瘤微環境的改變。如放療可以上調血管內皮生長因子表達，促進腫瘤血管新生和腫瘤生長［24］；其次，放療也可以上調TGF-β 的表達，進而抑制T 細胞和DC 的活化［25-27］。PD-1阻斷導致的其他免疫檢查點的上調有助于免疫逃逸的重新出現，加速腫瘤生長［28］。

免疫微環境的改變與HPD 的發生關系最為密切。IgG型單抗的Fc段與巨噬細胞對應的受體FcγR的結合會引發ADCC 效應，并因此消耗巨噬細胞和NK 細胞，從而降低細胞免疫水平，促進腫瘤的進展［29］。一項惡性黑色素瘤的體內研究［30］發現，敲除小鼠FcγR 可以增強PD-1 單抗的抗腫瘤效應，直接證實了FcγR和ICIs的療效相關性。另一項研究［15］探索NSCLC 患者Fc/FcR 相互作用介導HPD 發生的機制，104 例發生HPD 的患者腫瘤組織中顯示M2 型PD-L1+巨噬細胞的大量存在，后者通過耗竭PD-1單抗，分泌IL-10介導HPD的發生。上述兩個研究分別從基礎和臨床角度證實ICIs 誘導腫瘤相關巨噬細胞改變，從而介導HPD發生的內在機制。

調節T 細胞（regulatory T cell，Treg）具有高度的免疫抑制作用，在抗腫瘤免疫反應中發揮負性調節作用。一項研究［31］檢測了接受ICI 治療前后的胃癌腫瘤組織，發現HPD 患者腫瘤組織的Treg 細胞數量增多。另一項關于胃癌的體外研究［31］也表明，基因敲除Treg細胞的PD-1，或使用PD-1單抗阻斷Treg細胞PD-1 與配體的結合，發現Treg 細胞的活性增加，腫瘤抑制效應增強。從上述研究得知，PD-1+Tregs很有可能介導了胃癌HPD的發生（圖2）。

圖2 超進展發生的免疫學機制

3 HPD的臨床預測因子

預測HPD 的發生，避免生存期的縮短和生存質量的惡化具有重要的臨床意義。Champiat 等［9］研究中，高齡似乎與HPD 的發生相關。然而在另外兩項研究中未得到證實［10，13］。HPD 與之前接受過放療相關。這是因為在Saada-Bouzid 等［13］的研究中10例發生HPD患者，其中9例患者的腫瘤進展部位位于放射野之內。其他研究同樣支持此結論［25-27，32］。

基因表達的改變也有助于預測免疫治療HPD的發生。一項包含155 例患者的泛瘤種研究［10］中，6 例MDM2 擴增的患者中4 例出現HPD；另外10 例EGFR突變的患者中，8例TTF＜2個月，2例出現腫瘤快速增長，達到HPD的標準。

一項探索性NSCLC HPD 標志物研究［17］中，耗竭T細胞亞型比例增高、效應T細胞/記憶T細胞比例下降與HPD 的發生和更差的預后相關。此研究提示T細胞的分型有助于預測HPD的發生。Lo等［14］的研究中，104例NSCLC患者的腫瘤組織中顯示上皮樣巨噬細胞浸潤。T 細胞或者巨噬細胞的免疫亞型分析有可能預測HPD 的發生。Tunali 等［33］通過結合大量臨床病理數據、實驗室數據和影像學資料，建立了一項臨床預測模型，用于預測NSCLC 患者HPD 的發生。結果表明，此模型對HPD 或TTF＜2 個月預測的準確性分別達73.4%和82.3%。此預測模型有待后續研究進一步驗證。

4 小結

HPD 可以發生于幾乎所有惡性腫瘤中，與特定ICIs 藥物的種類無關。在臨床實踐中，HPD、一般意義的疾病進展，以及ICI所特有的假性進展三者的甄別具有重要意義。當前，TGK 和TGR 是評估HPD 的主要指標，快速進展和TTF是HPD的兩個替代指標。

ICIs 所致的HPD 依然令臨床醫生充滿疑惑。放射治療、高齡和較大的腫瘤負荷在一些研究中似乎與HPD 的發生相關。ICIs 所致HPD 的內在機制尚未明確。目前，認為腫瘤驅動基因的異常表達、腫瘤微環境的重塑、免疫細胞亞型的“漂移”、其他免疫檢查點通路的代償性激活等可能參與了HPD 的發生。

有研究［11，18］對是否真正存在HPD，以及HPD 與ICIs的關系提出質疑，認為HPD僅在ICIs治療無效的情況下，腫瘤自然病程的體現，或HPD并非ICIs所特有，其他治療甚至未經治療的腫瘤也可以出現HPD現象。至于生存曲線的“交叉”現象，被認為是化療藥物發揮療效比ICIs更快（至治療響應時間短），而不是因為ICIs引發HPD所致［8］。鑒于此，在今后ICIs的前瞻性臨床試驗中，應該將HPD 作為探索性指標加以分析。

總之，HPD是一種全新的腫瘤進展方式，發生機制尚未明確，臨床相關性和預測因子有待于進一步闡明。當前研究未能揭開HPD的全貌，亟待未來進一步探索。