傾向性評分匹配評估腫瘤細胞減滅術聯合腹腔熱灌注化療治療晚期卵巢癌的療效*

張玨 李鑫寶 姬忠賀 馬茹 李雁

上皮性卵巢癌（epithelial ovarian cancer，EOC）細胞脫落，廣泛種植于腹盆腔腹膜表面形成腹膜轉移癌（peritoneal carcinomatosis，PC），為患者死亡的主因［1］。以腫瘤細胞減滅術（cytoreductive surgery，CRS）聯合術中腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitone?al chemotherapy，HIPEC）［2］作為上皮性卵巢癌腹膜轉移（peritoneal carcinomatosis of epithelial ovarian can?cer，EOCPC）治療新策略，雖被證實有效［3］，但在中國仍缺乏比較CRS+HIPEC 與傳統減瘤術治療EOCPC療效的臨床數據。本文旨在利用傾向性評分匹配（propensity score matching，PSM）排除混雜因素，評估CRS+HIPEC與傳統減瘤術對EOCPC患者的療效。

1 材料與方法

1.1 研究對象

收集2004年5月至2019年5月186 例于首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院行手術切除的FIGO分期（2019年）的Ⅲc～Ⅳ期EOC患者的臨床資料，根據患者行首次治療方案，其中115例行傳統減瘤術為對照組、71 例行CRS+HIPEC 為研究組。PSM 剔除未配對者后，133例EOCPC患者納入本研究，其中80例為對照組、53 例為研究組。本研究通過本院倫理委員會審批，患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 傳統治療方案 EOCPC傳統治療方案為傳統減瘤術聯合鉑類和紫杉烷類藥物為主的化療。傳統減瘤術范圍為全子宮+雙側附件+大網膜+闌尾（若為黏液性卵巢癌）與行盆腔淋巴結+腹主動脈旁淋巴結清掃術。根據婦科腫瘤學組標準［4］：殘余瘤（residual disease，RD）中的RD0 為無殘余瘤，RD1 為殘余瘤大小為0.1～1.0 cm，RD2為殘余瘤大?。?.0 cm；RD0和RD1為滿意減瘤，RD2為不滿意減瘤。對于無法達到滿意減瘤患者行2～3 個療程新輔助化療后手術，術后行靜脈化療（intravenous chemotherapy，IVC）、腹腔化療（intraperitoneal chemotherapy，IPC）、IVC+IPC，靶向治療以抗腫瘤血管生成藥物為主，淋巴結轉移或盆腔殘余瘤較大患者行盆腔放療。

1.2.2 CRS+HIPEC 治療方案 患者平臥大字位，取劍突至恥骨聯合正中切口，全面探查腫瘤侵襲程度及PC 范圍，行腹膜癌指數（peritoneal cancer index，PCI）評分［2］。CRS切除范圍：前壁腹膜+肝圓韌帶+大網膜+小網膜+全子宮+雙側附件+闌尾（若為黏液性卵巢癌）+盆腔腹膜+種植結節切除與行盆腔淋巴結+腹主動脈旁淋巴結清掃術（必要時切除部分肝臟+脾臟+腸系膜+部分小腸+直腸）。完成CRS 后，行腫瘤細胞減滅程度（completeness of cytoreduction，CC）評分。隨后給予開放式HIPEC，藥物選擇120 mg順鉑+30 mg 絲裂霉素C、120 mg 多西他賽/紫杉醇+120 mg順鉑，HIPEC 灌注溫度為43℃、時間為60～120 min。HIPEC結束后行消化道重建，常規縫合關腹。術后行靜脈化療（intravenous chemotherapy，IVC）、腹腔化療（intraperitoneal chemotherapy，IPC）、IVC+IPC，靶向治療以抗腫瘤血管生成藥物為主，淋巴結轉移或盆腔殘余瘤較大患者行盆腔放療。根據Sugarbaker 標準［2］：完全細胞減滅術即CC0為無肉眼可見腫瘤；CC1為最大殘留腫瘤大?。?.25 cm；CC2為最大殘留腫瘤大小為0.25～2.50 cm；CC3 為最大殘留腫瘤大?。?.50 cm。

1.2.3 隨訪 中位隨訪時間為19.9（1.8～121.5）個月。前2年每3個月復查1次，3～5年后每半年復查1次，5年后每年復查1次。觀察終點為中位生存期（median overall survival,mOS），定義為首次手術至腫瘤相關死亡或隨訪截止時間。

1.3 統計學分析

采用IBM SPSS 24.0、R 3.1.0和PS Matching 3.04軟件進行統計學分析。分析方法參照West等［5］研究，設置本研究個案配比為2：1，卡鉗值為0.1。匹配后正態分布計量資料采用t檢驗，偏態資料采用Mann-WhitneyU檢驗，二分類變量采用檢驗；Kaplan-Meier及Log-rank法行OS生存曲線比較。以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床基線參數

PSM前共納入186例FIGO分期中Ⅲc～Ⅳ期EOC患者，其中71例（38.2%）初治行CRS+HIPEC治療、115例（61.8%）初治行傳統減瘤術。匹配前，兩組患者基線參數比較結果顯示，卡式評分（Karnofsky's performance scoring，KPS）、組織分化程度、有無行IVC、是否放療進行比較差異均具有統計學意義（P＜0.05），表明基線數據可影響患者OS；匹配后，兩組患者基線參數進行比較差異均無統計學意義（P＞0.05，表1）。

2.2 兩組生存指標比較

匹配后，133例患者中研究組為53例（39.8%）、對照組為80例（60.2%）。截至隨訪終點，53例研究組生存44 例（83.0%），80 例對照組生存52 例（65.0%），兩組生存率差異具有統計學意義（P=0.021，圖1A）；研究組的mOS 為87.3 個月，對照組為25.2 個月（95%CI為21.7～28.6），兩組比較差異具有統計學意義（P=0.002，圖1B）；兩組1、2、3、4、5年生存率分別為88.3%vs.73.2%（P＞0.05）、76.4%vs.58.9%（P＞0.05）、70.0%vs.36.7%（P＜0.05）、70.0%vs.36.7%（P＜0.05）、46.7%vs.18.3%（P＜0.05，圖1C）。

2.3 亞組分析

133例患者中達到滿意腫瘤細胞減滅者64例，其中53例研究組中有29例（54.7%）、80例對照組中有35例（43.8%），研究組的29例中生存28例（96.6%），對照組的35例中生存27例（77.1%），兩組生存率差異具有統計學意義（P=0.033，圖2A）；研究組的mOS為118.1個月（95%CI為105.0～131.3），顯著長于對照組70.7個月（95%CI為23.3～118.2），兩組比較差異具有統計學意義（P=0.024，圖2B）。

表1 PSM前后兩組患者基線資料比較

圖1 兩組預后比較

133例患者中未達到滿意腫瘤細胞減滅者69例，其中53例研究組中有24例（45.3%）、80例對照組中有45例（56.3%）。研究組的24例中生存16例（66.7%），對照組的45例中生存25例（55.6%），兩組生存率差異無統計學意義（P=0.215，圖3A）；研究組的mOS為87.3個月（95%CI為19.6～155.1），顯著長于對照組23.1個月（95%CI為11.9～34.4），兩組比較差異具有統計學意義（P=0.028，圖3B）。

圖2 達到滿意腫瘤細胞減滅術對兩組患者預后的影響

圖3 未達到滿意腫瘤細胞減滅術對兩組患者預后的影響

3 討論

在標準治療模式下，初發EOCPC 的自然病程約50個月，5年OS約為30%，75%患者治療后復發［1，3-4］。Sugarbaker［2］提出6 種特定腹膜切除方法以優化和完善CRS，并聯合HIPEC形成綜合治療策略應用于消化系統腫瘤［6］。晚期卵巢癌多伴有腹腔積液和腹膜轉移，與消化道腫瘤相似，因此HIPEC治療EOC得到越來越多關注，安全性和有效性也逐步得到證實［7-8］。

由于前瞻性臨床試驗設計難度大、入組標準嚴、治療周期長，國內尚缺乏CRS+HIPEC治療EOCPC的高級別循證證據；同時，單臂或多臂回顧性研究無法排除如年齡、體力、輔助治療等混雜因素，影響結果準確性。因此，本研究行PSM 匹配后兩組參數比較差異無統計學意義，排除了數據偏差和混雜變量。在此基礎上，比較CRS+HIPEC 與傳統減瘤術對EOCPC患者OS的影響。本研究結果顯示，研究組的mOS 較對照組延長62.1 個月，研究組患者的生存率較對照組顯著增高，5年生存率（46.5%）為對照組（18.3%）的2.5 倍，提高約30%。提示CRS+HIPEC 治療可顯著提高生存率，延長生存期，為EOCPC患者帶來顯著生存獲益。

CC 評分為CRS+HIPEC 和傳統減瘤術治療EOCPC 的獨立預后因素。由于手術范圍不同，達到腫瘤細胞減滅術的評價標準也不同［2，5］。本研究為比較CC評分對患者mOS的影響，將匹配后的兩組患者行亞組分析結果顯示，研究組達到滿意腫瘤細胞減滅者的生存率較對照組提高19.5%，mOS延長47.4個月；對于未達到滿意腫瘤細胞減滅者，研究組mOS較對照組延長64.2 個月，提示CRS+HIPEC 對患者預后影響有顯著性優勢。多項前瞻性臨床試驗結果顯示，CRS+HIPEC 治 療 初 發EOCPC 患 者 的mOS 為22.0～77.8 個月，5年生存率為40.0%～50.0%［7-15］，與本研究相比生存時間較短，原因可能是本課題組自2003年起重點開展PC綜合防治新技術研究，標準化的CRS+HIPEC手術操作和流程可嚴格完成滿意腫瘤細胞減滅術，顯著延長患者生存期。

綜上所述，本研究顯示CRS+HIPEC對EOCPC患者有明顯的OS 獲益。盡管PSM 法消除了參數差異，證據級別仍弱于臨床隨機對照研究，但結果提示在臨床實踐中，CRS+HIPEC 為EOCPC 患者的有效措施，規范化的手術操作和標準化的評價可顯著提高EOCPC患者生存率，延長生存期。