4，4'-二氰基二苯甲烷在化工醫藥中的應用研究綜述

（西安萬隆制藥股份有限公司，西安 710119）

近年來，氰基化合物在藥物合成、石油化工、特種材料、納米線陣列等領域受到了廣大研究者的關注[1-6]。其中4，4'-二氰基二苯甲烷是一種應用廣泛的氰基二苯甲烷類化合物，作為有機合成中常見的合成砌塊，是醫藥化工領域的研究熱點[7-8]。4，4'-二氰基二苯甲烷（4，4'-dicyanodiphenylmethane）分子式：C15H10N2，CAS No.：10466-37-2，結構式見圖1所示。4，4'-二氰基二苯甲烷可通過適宜的反應條件向反應底物引入氰基取代的二苯基甲烷結構，為開發新型結構藥物提供研究素材，在芳香化酶抑制劑（Aromatase Inhibitor）、改性嘧啶類活性化合物等藥物研發方面應用較廣[9-10]。

圖1 4，4'-二氰基二苯甲烷結構式Fig.1 The structural formula of 4，4'-dicyanodiphenylmethane

本文對4，4'-二氰基二苯甲烷的制備方法進行綜合論述，依據起始原料的不同介紹了對甲苯腈/對氟苯腈和對甲苯腈/對氯苯腈兩種制備途徑，并比較了每種合成路線的優勢與不足。同時介紹了4，4'-二氰基二苯甲烷在藥物合成和化工領域中的應用實例，歸納了其在芳香化酶抑制劑藥物、改性嘧啶類活性化合物、改性苯并[b]呋喃類活性化合物、構筑氫鍵有機骨架分子、取代二苯基卡賓類化合物、氰基二苯甲酮衍生物等六個方面的應用前景，以期為4，4'-二氰基二苯甲烷的生產及下游產品的開發提供參考。

1 4，4'-二氰基二苯甲烷的合成路線

1.1 合成原理示意圖

4，4'-二氰基二苯甲烷的合成原理如圖2所示。

1.2 以對甲苯腈、對氟苯腈為起始原料

路線一（見圖3）是選擇對甲苯腈、對氟苯腈為起始原料制備目標化合物[11-12]。反應液在氮氣環境下，將對甲苯腈和對氟苯腈的四氫呋喃溶液緩慢滴加到甲醇鈉中，控制反應體系在0℃以下，保溫反應2 h。反應液經食鹽水洗滌、干燥、減壓蒸除溶劑四氫呋喃，殘留物再經甲基叔丁基醚結晶純化獲得4，4'-二氰基二苯甲烷，熔點167～169℃，純度99.7%，摩爾收率51.8%（以對甲苯腈計）。該路線必須控制溶劑四氫呋喃的含水量，使用之前要經干燥劑處理。反應液在低溫下滴加反應可抑制雜質的生成，減壓蒸餾后的粗品需經甲基叔丁基醚純化處理，該溶劑沸點為55.2℃，容易揮發且具有明顯的刺鼻作用，應注意對操作人員的安全保護。

1.3 以對甲苯腈、對氯苯腈為起始原料

路線二（見圖4）是選擇對甲苯腈、對氯苯腈為起始原料制備目標化合物[13]。反應優選N，N-二甲基甲酰胺（N，N-Dimethylformamide，DMF）為溶劑，反應溫度-15～-10℃，反應時間2 h，反應結束后經萃取、蒸餾、重結晶獲得4，4'-二氰基二苯甲烷，熔點166～167℃，純度大于99.0%，摩爾收率31.7%（以對甲苯腈計）。該路線雖減少了使用溶劑的種類，但DMF為高沸點溶劑，溶劑殘留較大，再者該合成工藝收率較之路線一下降了20%。

圖2 4，4'-二氰基二苯甲烷合成原理示意圖Fig.2 The synthetic schematic diagram of 4，4'-dicyanodiphenylmethane

圖3 以對甲苯腈、對氟苯腈為起始原料的合成路線Fig.3 The synthesis route of p-toluonitrile and p-fluorobenzonitrile as starting materials

圖4 以對甲苯腈、對氯苯腈為起始原料的合成路線Fig.4 The synthesis route of p-toluonitrile and p-chlorobenzonitrile as starting materials

1.4 對甲苯腈的合成研究

對甲苯腈及其衍生物是一類應用廣泛的藥物合成、有機化工重要中間體，近年來獲得了相關工作者的關注與研究[14-15]。由現有的4，4'-二氰基二苯甲烷兩種合成路線可以看出，對甲苯腈是合成過程中的必備關鍵物料，對甲苯腈的合成工藝對制備4，4'-二氰基二苯甲烷的品質至關重要。

武漢大學劉源等[16]利用液相氨氧化（Liquid Phase Ammoxidation）技術，選擇非溶劑系統以對二甲苯為起始物料一步制備目標產品對甲苯腈（見圖5）。實驗工藝參數優化表明空氣與氨的摩爾比為6∶1、反應壓強0.5 MPa、反應溫度優選190℃時獲得較好的實驗結果，收率28.68%，反應選擇性高。該工藝使用到多種金屬復合催化劑Co-Mn-Mg-Ni-O/SiO2，成本較高。吉林大學吉定豪等[17]改進了對二甲苯的液相氨氧化反應，選擇苯甲酸鈷-溴化銨復合催化劑，常壓即可完成轉換。工藝優選催化劑苯甲酸鈷和溴化銨的摩爾比為1∶0.95、空氣與氨的摩爾比為27∶1、反應時間2.0 h；研究表明反應溫度是該反應的關鍵工藝參數，反應溫度過高會導致催化劑活性降低，改進后的工藝路線反應收率可提高至55.1%。

圖5 對甲苯腈合成路線Fig.5 The synthesis route of p-toluonitrile

2 4，4'-二氰基二苯甲烷在醫藥領域的應用研究

2.1 芳香化酶抑制劑藥物

來曲唑（Letrozole）是第三代芳香化酶抑制劑，為人工合成的二苯基甲基取代三唑類衍生物的藥物[18]。來曲唑具有高效的抑制芳香化酶效用，使雌激素水平下降，具備選擇性高、耐受性好、藥理作用強等臨床優勢，且不影響正常的尿電解質排泄或甲狀腺功能，用于治療抗雌激素治療無效的晚期乳腺癌（Breast Cancer）絕經后患者以及乳腺癌早期的治療[19-20]。同時，研究表明來曲唑聯合尿促性素對于多囊卵巢綜合癥（Polycystic Ovarian Syndrome，PCOS）患者具有較好的助孕效果，可改善患者的臨床妊娠率[21]；來曲唑可有效提高性發育異常（Disorders of Sex Development，DSD）患兒的睪酮水平，促進精子生成[22]。

來曲唑合成原理是通過4，4'-二氰基二苯氯甲烷和1，2，4-三氮唑進行縮合反應制備的[23-24]。江西師范大學莊錦利用上述原理首先選用4，4'-二氰基二苯甲烷經溴代試劑N-溴代丁二酰亞胺（N-Bromosuccinimide，NBS）溴化反應，該中間體再與1，2，4-三氮唑進行縮合制備來曲唑（見圖6），粗品經甲醇精制獲得目標化合物，收率54.9%[25]。

圖6 來曲唑合成路線Fig.6 The synthesis route of letrozole

研究表明，咪唑和吡啶基團改性的4，4'-二氰基二苯甲烷類化合物也展現出良好的生物活性（見圖7），對芳香化酶有一定的抑制活性，有望在芳香化酶抑制劑藥物開發領域獲得新的進展[26-27]。

圖7 潛在的芳香化酶抑制劑藥物結構式Fig.7 The structural formula of potential drug for aromatase inhibitor

2.2 改性嘧啶類活性化合物的開發

美國專利US 5583128 A 研發了一種含有4，4'-二氰基二苯甲烷基團的具有生物活性的嘧啶類化合物，該類化合物可應用于雌性靈長類動物避孕的藥物及其組合物開發方面。專利指出化合物4-[α-（4-氰基苯基）-（5-嘧啶基）甲基]-苯甲腈具有潛在的應用活性（見圖8）[28]。

圖8 改性嘧啶類活性化合物結構式Fig.8 The structural formula of modified pyrimidine derivative

2.3 改性苯并[b]呋喃類活性化合物的開發

美國專利US5227393 A 發明了一種含有4，4'-二氰基二苯甲烷基團的具有生物活性的苯并[b]呋喃化合物：2，3-二甲基-4-[α-（4-氰基苯基）-1-（1，2，4-三唑基）甲基]-7-氰基苯并[b]呋喃（見圖9），該化合物在腫瘤治療中具有較大的應用潛力[29]。

圖9 改性苯并[b]呋喃類活性化合物結構式Fig.9 The structural formula of modified Benzo[b]furan derivative

3 4，4'-二氰基二苯甲烷在化工領域的應用研究

3.1 構筑氫鍵有機骨架分子

氫鍵有機骨架材料（Hydrogen-bonded Organic Frameworks，HOFs）屬于一種結構新穎、性能優越的有機多孔材料，具備低密度、高比表面積、孔道調節性優等特點，同時呈現出良好的生物相容性和環境友好性，在生物、化工、醫藥領域引起了研究者的廣泛關注[30-31]。He Y B 等[32-33]建立了一種具有永久孔隙率的微孔氫鍵有機骨架化合物四（4-氰基苯基）甲烷（見圖10），該化合物可在室溫下對乙烯和乙炔呈現出超高的選擇性吸附分離效果。

圖10 氫鍵有機骨架材料分子結構式Fig.10 The structural formula of hydrogen-bonded organic framework

Hoskins B F 等[34]以圖10化合物四（4-氰基苯基）甲烷為單元基礎，由四面體中心連接構筑了一種全新的、功能性的固體高分子結構，有望用于建立聚合物骨架材料（見圖11）[34]。

圖11 聚合物骨架材料分子結構式Fig.11 The structural formula of hydrogen-bonded organic framework

3.2 構筑取代二苯基卡賓類化合物

芳環/含氮卡賓一直活躍于高等有機化學的相關研究領域，卡賓（Carbene）又被稱作碳烯，是指碳原子上只有兩個價鍵連有化學基團，還剩兩個未成鍵電子的高活性中間體[35]?？ㄙe的壽命遠低于1 s，延長卡賓存在態的壽命，對捕集、分離和觀察卡賓意義重大[36]。Hu Y M 等[37]將氰基引入三重態二（2，6-二甲基苯基）卡賓中，獲得了化合物二（2，6-二甲基-4-氰基苯基）卡賓（見圖12），通過取代基自旋離域獲得熱力學穩定，從而使三重態卡賓壽命更長。

圖12 二苯基卡賓分子結構式Fig.12 The structural formula of diphenyl carben

3.3 構筑氰基二苯甲酮衍生物

二苯甲酮衍生物在抗腫瘤藥物、熒光探針、液晶工業、催化劑等眾多領域研究活躍，是非常重要的有機合成單元模塊[38-39]。胡林清等[40]以聯苯二酚、2，6-二氯苯腈制備了一系列不同腈基含量的氰基聚醚酮共聚物，測試實驗表明氰基的引入有利于增加樹脂和填料之間的界面作用力，從而促使復合材料的穩定性能提升，擴大了材料的使用領域。李智[41]開發了一種基于芴、二苯甲酮以及二苯甲烷彎曲核Polycatenar 新型液晶化合物。崔娜[42]于二苯甲酮側鏈引入羥基，在增強探針分子親水性能的同時，還提高了整個分子的推電子效應。Kacper K 等[43]開發了一種新型二苯甲酮類化合物4-（4'-氰基苯甲?；?3-硝基苯甲腈（見圖13），該化合物屬于氰基取代的鄰硝基二芳基甲烷衍生物。研究工作指出堿金屬對離子的種類在一定程度上可以調節反應的選擇性。

圖13 氰基二苯甲酮衍生物結構式Fig.13 The structural formula of cyano benzophenone derivative

3.4 構筑三芳基甲基自由基

芳基甲基自由基作為一種新型功能材料頗受研究者的關注，在制備新型傳感器方面有著獨特的應用價值[44]。Pangia T M 等[45-46]以三（對氰基苯基）氯甲烷為起始物料在甲苯溶劑存在下于75℃合成了一種結構新穎的三（對氰基苯基）甲基自由基（見圖14）。該化合物可與鐵（Ⅲ）甲醇絡合物反應生成鐵（Ⅱ）和甲氧基醚產物，測試了反應的自由基衍生物的二階速率常數，該項工作對相關酶合成催化劑中的自由基“反彈”步驟具有參考作用。

圖14 三芳基甲基自由基結構式Fig.14 The structural formula of triarylmethyl radical compound

3.5 構筑含氯二芳基化合物

Kong D Y 等[47]采用2-氯-4-溴苯甲腈和對氰基苯乙酸鉀鹽為原料制備了含氯4，4'-二氰基二苯甲烷化合物（見圖15）。反應溶劑優選二甲基甲酰胺，反應溫度100℃。該研究成功完成了芳基羧酸與芳基溴化物的脫羧交叉偶聯反應，擴展了鈀催化的脫羧芐基化反應底物的選擇性[48]，對更加便捷地制備含氯4，4'-二氰基二苯甲烷衍生物提供了思路。

4 4，4'-二羧基二苯甲烷的應用研究

圖15 功能化含氯二芳基化合物結構式Fig.15 The structural formula of functionalized chlorinated diaryl compound

4，4'-二氰基二苯甲烷分子中的氰基可通過水解反應較為容易的轉變為羧基，從而獲得化合物4，4'-二羧基二苯甲烷[49-50]。4，4'-二羧基二苯甲烷（4，4'-methylenedibenzoic acid），分子式：C15H12O4，CAS No.：790-83-0，是一種醫藥、化工、液晶方面的重要中間體。專利WO 2020/77038 研究表明4，4'-二羧基二苯甲烷與氯甲基氯磺酸酯反應獲得4，4'-二（氯甲氧基）羰基二苯甲烷（見圖16）[51]。反應溶劑優選二氯甲烷和水混合溶劑體系，并添加相轉移催化劑四丁基硫酸氫銨，于室溫下攪拌反應過夜，水相經二氯甲烷萃取，濃縮剩余殘留物經柱層析純化。該化合物可進一步用來制備具有生物活性的嘧啶類化合物，其在雌性靈長類動物避孕藥物中展現出良好的生物活性。

圖16 4，4'-二羧基二苯甲烷衍生物結構式Fig.16 The structural formula of 4，4'-methylenedibenzoic acid derivative compound

專利CN 110885297 選擇4，4'-二羧基二苯甲烷為起始原料，首先與無水乙醇酯化獲得4，4'-二乙氧羰基二苯甲烷（見圖17）[52]。實驗中稱取適量的4，4'-二羧基二苯甲烷溶解于無水乙醇中，冰浴條件下緩慢滴加二氯亞砜，于90℃攪拌反應3 h。反應結束后，降溫到室溫。將反應液倒入適量的二氯甲烷中，經飽和碳酸氫鈉溶液洗滌兩次，有機相干燥后，40℃減壓蒸餾后獲得化合物4，4'-二乙氧羰基二苯甲烷。再與水合肼反應獲得二苯甲烷-4，4'-二酰肼，后于水楊酸與甲醇和乙醚混合溶劑中反應制備了二苯甲烷-4，4'-二水楊醛-二酰腙類化合物。實驗表明該類化合物呈現出良好的與雙螺旋DNA 結合能力，且展現出顯著的熒光響應，在375 nm 處出現了較強的熒光，具有體外抗腫瘤活性的應用潛力[53-54]。

該化合物可進一步用來制備具有生物活性的嘧啶類化合物，其在雌性靈長類動物避孕藥物中展現出良好的生物活性。

圖17 4，4'-二乙氧羰基二苯甲烷結構式Fig.17 The structural formula of 4，4'-diethoxycarbonyl diphenylmethane compound

5 展望

近年來，4，4'-二氰基二苯甲烷報道的合成路線是由對甲苯腈和對鹵苯腈兩個片段制備的，從已有的兩種合成路線來看，反應收率均有一定的局限性，且粗品需要多次精制純化，因此未來對4，4'-二氰基二苯甲烷的合成工藝必定會朝著高效、綠色環保、低成本的方向發展。

另外，由于合成過程中的雜質生成機理和副產物結構確證研究較少，其合成雜質譜仍然是一個未得到充分研究的工作。綜合報道的文獻揭示4，4'-二氰基二苯甲烷在芳香化酶抑制劑藥物、改性嘧啶類及改性苯并[b]呋喃類活性化合物、構筑氫鍵有機骨架分子、取代二苯基卡賓類化合物、氰基二苯甲酮衍生物、三芳基甲基自由基、含氯二芳基化合物領域應用較廣。根據已有研究成果，通過改變引入功能基團，設計合成一系列新型化合物，并進行相關的生物活性測試與研究，篩選出新型結構修飾的4，4'-二氰基二苯甲烷衍生物活性分子是研究新思路。