基于風險評估的培養基模擬灌裝試驗設計的探討

（蘭州生物制品研究所有限責任公司，蘭州 730046）

依據《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》（以下簡稱GMP） 及《無菌藥品附錄》的要求，非最終滅菌藥品的無菌工藝驗證應進行培養基模擬灌裝試驗[1]。培養基模擬灌裝試驗是指用無菌培養基或適當的介質代替產品，模擬藥品生產中無菌工藝操作的全過程（不僅僅是灌裝過程），以評價該無菌工藝的無菌保證水平的一系列活動[2]。因此，培養基模擬灌裝試驗對于評估無菌工藝、人員操作、設備環境等可靠性有著重要的參考意義。

1 培養基模擬灌裝試驗策略

本文以某西林瓶生產線無菌培養基模擬灌裝為例，根據圖1所示方法和步驟，運用FEMA（失敗模式效果分析）分析工具對無菌模擬試驗過程中的風險點進行評估確認和控制，從最差條件選擇、模擬干預動作設計和模擬灌裝時間的確定三個方面進行培養基模擬試驗設計探討，并對設計過程中容易忽略的問題和缺陷提出控制方法和建議。

1.1 培養基模擬灌裝試驗風險評估和最差條件選擇

圖1 培養基模擬灌裝試驗方法Fig.1 Method for simulated filling test of medium

根據產品的特性和生產工藝確定培養基模擬灌裝試驗范圍，對于涉及原液制備以及半成品配制的非最終滅菌產品在培養基模擬灌裝時，除灌裝、凍干、軋蓋工序外，對原液制備和半成品配制工序均應進行模擬驗證。模擬灌裝試驗范圍確定后應用失敗模式效果分析，對產品生產過程已經識別的或潛在的風險及問題進行分析，根據生產經驗和歷史生產數據分析每個風險的嚴重性（Severity）、發生的可能性（Probability of occurrence）及能否被及時發現（可檢測性 Detection），然后對風險進行深入的描述并綜合上述因素進行評分，確認風險的等級和風險排序，風險排序＝風險等級（嚴重性×可能性）×可檢測性[3]，評分標準如表1所示。

根據歷史生產數據，結合表1評分標準對生產工藝進行風險評估并確定最差條件，如表2所示經過風險評估，確定了培養基模擬灌裝試驗執行時的最差條件，主要包括配制、灌裝、凍干和軋蓋過程的最長時限，滅菌后挑戰器具的最長放置時間，最多工作人數，最多干預次數以及較慢的灌裝速度等，此類模擬動作的設計必須涵蓋日常生產時最差條件要求，風險評估時，應根據具體工藝步驟逐一進行風險點分析評估。

表1 嚴重性、可能性、可檢測性及風險排序評分表Tab.1 Severity，probability，detectability and risk ranking score sheet

表2 風險評估表Tab.2 Risk assessment form

表2（續）Tab.2（continued）

1.2 模擬動作設計

模擬動作的設計需依據日常生產發生的情況進行設計，包括日常固有干預動作和糾正性干預動作兩方面的內容。通過統計16 批次產品生產過程中發生的實際干預動作（見表3）確定模擬驗證過程中的模擬動作和次數，固有干預的實施次數應能夠反映正常生產狀況，必須涵蓋所有正常生產中的活動，如加塞、加蓋、清理倒瓶等設計次數不能少于正常生產中的實際干預次數，糾正性干預需要模擬實際生產過程中的一些意外情況和故障維修動作。在設計模擬動作時還應考慮開關門次數、班次更換、裝量檢查、更換分裝泵和放置環境監測平皿等干預動作，盡可能全面地模擬實際生產中的操作，使得培養基模擬灌裝試驗的結果更真實可靠地反應工藝情況。具體模擬動作設計如表4所示。

表3 日常生產干預次數統計表Tab.3 Statisticaltable of daily production intervention actions

表4 培養基模擬灌裝模擬干預動作設計表Tab.4 Actiondesign table of simulated filling intervention for medium

1.3 模擬灌裝試驗時間的確定

在確定模擬灌裝時間時必須計算產品最大批量的分裝時間，不能以日常生產時間為標準進行模擬，確保模擬驗證試驗時間能涵蓋產品最大批量時間，避免超時半成品最長放置時間并考慮人員疲勞度。若本年度內有特殊情況導致分裝時間超過最大批量分裝時間，則應以此最長分裝時間為標準進行模擬灌裝時間的確定，最終模擬灌裝時間應大于產品最長分裝時間（或最大批量生產時間）至少3 h，如表5所示。

表5 培養基模擬灌裝試驗時間確定Tab.5 Determination of simulated filling test time of medium

2 培養基模擬灌裝試驗設計常見的問題和缺陷

（1）試驗方案設計時未包括所有日常生產人員，培養基模擬灌裝試驗參與人員應為全部日常生產人員。

（2）參與試驗的維修人員未經過培訓或更衣驗證，設計方案時必須確保維修人員已經經過相關崗位培訓并且已經過更衣驗證[4-5]。

（3）設計干預次數未涵蓋日常實際操作次數，模擬干預次數應該大于等于日常實際操作次數。

（4）模擬試驗中沒有設計無菌配制過程的模擬或是對模擬無菌配制過程未進行風險評估和干預動作的設計；無菌配制也屬于無菌模擬灌裝試驗的一部分，應在試驗時進行風險評估并設計模擬動作進行模 擬。

（5）培養基模擬灌裝試驗記錄中未對全過程數量平衡進行明確記錄，如灌裝、軋蓋過程中的廢棄數量和原因，可能會導致對試驗結果的評估不夠全面；應該在設計試驗記錄時設計各個工藝階段的數量確 認。

3 結束語

培養基模擬灌裝試驗作為無菌工藝的一部分，對無菌制劑生產至關重要，本文僅從西林瓶生產線的培養基模擬灌裝角度進行了論述，實際工作中應針對劑型的不同，從產品特性和生產工藝環節進行全面評估并設計相應的模擬試驗，試驗過程除了有試驗記錄外，應盡可能地用視頻方式記錄試驗過程，以便在進行回顧調查時能及時準確地發現問題和缺陷，從而為進一步提高無菌工藝水平和能力提供指導。