藥物過量性頭痛的臨床綜合治療觀察*

王 偉 何高鐸 王志強 陳施艷 張志堅

（福建醫科大學附屬第一醫院神經內科，福州 350005）

藥物過量性頭痛(medication overuse headache,MOH)是指在原發性頭痛的基礎上長期、過度、規律使用鎮痛藥物，進而發展成新的頭痛類型或者是在原發性頭痛的基礎上進行性加重，是長期過度使用鎮痛藥物的不良事件[1]。其發病率在世界范圍內為普通人口的1%～2%，在慢性每日頭痛病人中約占11%～70%[2]。MOH不僅使病人喪失了部分日常生活能力和勞動力，而且增加了醫療費用，其社會影響和經濟負擔遠遠超過原發性頭痛[2]。依據過度使用鎮痛藥物的種類、時間及是否伴隨共病和復發，MOH可分為簡單型和復雜型等，其大多為難治型的慢性頭痛，常有精神障礙共病，以焦慮和抑郁為多。國際上對MOH有過不少研究，國內專家對其臨床特征與治療也有過探討[3,4]，近年來國外專家在MOH的防治方面形成了程序化治療方案，如健康教育、戒斷治療、預防性藥物治療、急性期對癥治療、非藥物治療等[2]，雖然有一定療效，但并不完善，如在情緒障礙的處理上沒有納入方案。國內學者意識到情緒障礙在MOH發病中的作用[5]，但把情緒障礙作為了每一位病人的必治程序，沒有區別對待。由此本研究提出較為個體化的程序化治療方案，僅對精神障礙共病病人，實施針對精神障礙的個體化治療，取得較好療效。目前不僅大部分人群對MOH比較陌生，甚至許多醫療同行也不十分清楚，希望本文能夠引起同行對MOH的重視。

方 法

1.一般資料

2015年10月至2017年5月于福建醫科大學附屬第一醫院神經內科頭痛門診就診的病人。

入選標準：①符合2013年修訂的國際頭痛學會的MOH診斷標準[1]；②年齡在18～65歲；③具有填寫頭痛日記的能力。所有入組病人均簽署知情同意書，本研究獲醫院醫學倫理委員會批準。

排除標準：①目前有共病的診斷，重大的和復雜的醫學或精神病學方面疾?。ú话ń箲]與抑郁障礙）；②明顯的“純”嗎啡類藥物（但允許過度使用含嗎啡類藥物的復方制劑的病人入組）、苯二氮?類藥物與巴比妥類藥物過度使用；③酗酒和其他藥物成癮；④正在服用偏頭痛預防藥物；⑤以往曾按適當的戒藥方案治療無效；⑥無法提供可靠的病史；⑦妊娠或哺乳。

2.資料收集及評估工具

對符合MOH診斷標準的病人詳細詢問病史，記錄其臨床資料，包括一般情況（性別、年齡、教育程度、職業）、用藥史（過度服用鎮痛藥物的名稱及劑量）、頭痛發作頻率、持續時間及嚴重程度、伴隨癥狀、情緒狀況等。由病人完善頭痛日記，記錄其治療前后頭痛頻率、服用鎮痛藥物頻率、頭痛伴隨癥狀、頭痛持續時間、頭痛部位、性質及影響因素等。采用國際通用的視覺模擬評分法(visual analogue scale, VAS)評估頭痛程度。采用焦慮自評量表(self-rating anxiety scale, SAS)、抑郁自評量表(self-rating depression scale, SDS)進行焦慮抑郁程度的評估。

3.治療方法

第一步：健康教育：

（1）在入組第1天指令性勸告立即撤除過度使用的藥物，勸阻不要有服用既往鎮痛藥物的期待。

（2）指導頭痛日記的填寫。

第二步：戒藥與頭痛預防治療

（1）戒藥時的對癥治療（第1天到第7天，指令性的）：①如出現惡心、嘔吐等，可用甲氧氯普胺或氯丙嗪對癥；②非甾體消炎鎮痛藥：撲熱息痛（1 g口服，必要時最大劑量每日3 g）或洛索洛芬鈉（每次60 mg，口服，最大劑量每次120 mg），在第1周內，可用最大劑量3天。癥狀性治療要依據病人的病史個體化，同時遵循這個原則：不能用病人以往已經過度使用的鎮痛藥物。

（2）頭痛的預防性治療（在第1天到第7天之間開始，選擇性的）。預防性藥物應在以下證據充分的一線藥物中選擇：①無情緒障礙的簡單型MOH病人，主要選擇氟桂利嗪和（或）托吡酯，氟桂利嗪由每日5 mg（或二維三七桂利嗪膠囊每日1粒）和（或）托吡酯每日50 mg開始，若頭痛頻率減少> 50%，則維持原有劑量，若療效不佳時，逐漸增加劑量，氟桂利嗪劑量最大可達每日10 mg，托吡酯最大劑量可達每日200 mg；②伴情緒障礙的MOH病人，可加用抗焦慮抑郁治療，可選用度洛西汀、氟哌噻噸美利曲辛、艾司西酞普蘭、文拉法辛緩釋膠囊、阿米替林等。由小劑量開始，逐漸增加，若病人無效或不良反應明顯，則改用另一種。

第三步：頭痛的對癥治療

從第2周開始允許病人每周最多2天服用頭痛對癥治療藥物。必須遵循這原則：不能用病人以往已經過度使用的鎮痛藥物。

4.觀察與評價指標

主要觀察指標：①與基線水平相比，隨訪第1、3、6、12個月頭痛天數、使用鎮痛藥物天數及頭痛程度；②第6、12個月治療總有效率；③與基線水平相比，治療第6、12個月焦慮、抑郁程度。

次要觀察指標：①在治療第6、12月，治療顯效的人數（頭痛頻率較基線減少> 50%且不存在藥物過度使用），治療有效的人數（轉變為偶發性頭痛，其頭痛頻率減少> 25%并不存在藥物過度使用），治療無效及復發人數（頭痛頻率減少≤25%或仍有過度使用藥物）；②第6、12個月治療無效率。

5.統計學分析

采用SPSS 20.0軟件進行數據分析。計量資料的描述采用均數±標準差(D)表示，正態分布資料組間比較采用t檢驗。計數資料數據分析采用Fisher精確檢驗。等級資料及非正態分布資料組間比較用Mann-Whitney U檢驗。配對資料數據分析使用秩和檢驗（Wilcoxon符號秩和檢驗）。檢驗標準為α = 0.05，當P< 0.05時認為差異有統計學意義。

結 果

1.MOH病人入組與隨訪情況

通過神經內科頭痛專家門診的篩選，共34例病人符合MOH診斷，剔除3例年齡大于65歲病人，31例MOH病人納入研究，通過1周的基線期觀察，每例病人需完成頭痛日記，結束后12例因依從性及配合不好剔除。共19例MOH病人進入本研究的治療階段，均通過神經內科頭痛門診和電話定期隨訪。最終滿6個月隨訪的為17例，滿12個月隨訪的為16例，共有3例失訪。

2.基本資料

所有入組的19例MOH病人，其始發頭痛均符合偏頭痛診斷標準。其中女性12例，男性7例，年齡27～65 (49.6±10.4) 歲。復雜型18例，簡單型1例。文化程度初中及初中以下13例，高中及以上6例。6例為無業者，4例為工人，9例為干部及其它職業。頭痛部位2個以上及不固定者15例，頭痛性質表現為搏動性6例，悶脹痛的13例，其中5例為月經相關性頭痛，11例有1個以上頭痛伴隨癥狀（惡心、嘔吐、怕光、怕吵），11例伴有情緒障礙，10例伴有睡眠障礙。病人頭痛發病年齡15～61(33.6±13.4)歲，頭痛病程在2～30 (15.2±10.6)年，使用鎮痛藥物時間0.5～30 (9.6±8.2)年，過度使用鎮痛藥物時間0.3～15 (3.6±4.3)年。入組前3月頭痛發作頻率每月12～30 (23.4±6.5)天，頭痛程度中至重度(VAS 7.5±1.0)，服用鎮痛藥物頻率每月12～30 (21.6±6.6)天，頭痛每次持續時間1～24 (9.9±9.4) 小時。每天服用藥物劑量每日1～10 (3.6±2.9)包、粒、片。對比有無合并情緒障礙共病的MOH病人在入組前3個月的頭痛特點，有情緒障礙共病與無情緒障礙共病MOH病人相比，每天服用藥物劑量更多(4.6±3.4vs.2.3±1.0)，差異有統計學意義(P< 0.05)；每次頭痛的時間更長(13.0±10.9vs.5.6±4.4)，但差異無統計學意義(P=0.062)。其余方面兩者無顯著差異（見表1)。

3.過度使用藥物的種類

在所有MOH病人中，16例有過度使用復方制劑，幾乎所有的復方制劑均含有咖啡因成份。3例過度使用單純類鎮痛藥。10例有過度使用2種及以上藥物。本研究未發現病人過度使用曲普坦或麥角胺類鎮痛藥。

4.MOH病人治療前后觀察指標對比

經過戒斷和立即加用預防性及抗情緒障礙藥物治療，所有病人頭痛癥狀較治療前明顯改善。與治療前基線相比，治療后第1、3、6、12個月的每月頭痛天數、使用鎮痛藥物天數、每月頭痛程度均有顯著降低，差異均有統計學意義（均P< 0.01，見表2）。

表1 有情緒障礙與無情緒障礙MOH病人的頭痛特點對比(D)Table 1 Comparison of headache characteristics between MOH patients with and without emotional disorders (D)

表1 有情緒障礙與無情緒障礙MOH病人的頭痛特點對比(D)Table 1 Comparison of headache characteristics between MOH patients with and without emotional disorders (D)

變量Variable有情緒障礙With emotional disorders(n = 11)無情緒障礙Without emotional disorders(n = 8)P入組前3個月3 months before admission頭痛發作頻率（天/月）Frequency of headache attacks (days / month) 22.6±7.9 24.5±4.2 0.496頭痛程度(VAS)Degree of headache (VAS) 7.6±1.0 7.4±1.1 0.732服用止痛藥物頻率（天/月）Frequency of taking analgesics (days / month) 20.5±7.4 23.3±5.4 0.378頭痛每次持續時間（小時）Headache duration every times (hours) 13.0±10.9 5.6±4.4 0.062每日服用藥物劑量（包、粒、片）Daily dose (package, granule, tablet) 4.6±3.4 2.3±1.0 0.049

對合并情緒障礙的MOH病人，予以抗焦慮抑郁治療。治療后第6個月，病人伴隨的焦慮、抑郁程度較治療前基線降低明顯(0.25±0.45vs.0.69±0.70, 0.25±0.58vs.0.50±0.73)，差異有統計學意義(P< 0.05)。治療后第12個月，病人的焦慮、抑郁程度較基線也有降低(0.31±0.48vs.0.69±0.70,0.38±0.62vs.0.50±0.73)，但差異無統計學意義（見表3）。

5.有無合并情緒障礙的MOH病人療效的對比

在治療第6個月，17例病人治療總有效率為64.70% (n= 11)，有情緒障礙病人治療有效率為60.00% (n= 6)，無情緒障礙病人治療有效率71.40% (n= 5)，兩者差異無統計學意義；在治療第12個月，16例病人治療總有效率為68.75% (n=11)，有情緒障礙病人治療有效率為66.70% (n= 6)，無情緒障礙病人治療有效率為71.4% (n= 5)，兩者差異無統計學意義（見表4）。

治療第6個月有6例(35.3%)病人治療無效，3例男性，3例女性，其中4例合并有情緒障礙，5例有睡眠障礙，3例既有情緒又有睡眠障礙。

治療第12個月有5例(31.25%)無效，1例男性，4例女性，其中3例合并有情緒障礙，4例有睡眠障礙，2例既有情緒又有睡眠障礙。

對比第12個月治療有效和無效病人的基本資料，治療無效病人入組前3個月每月頭痛天數、服用鎮痛藥物天數均明顯多于治療有效病人(28.8±1.8vs.20.0±6.1, 28.8±1.8vs.18.4±5.3)，頭痛程度也明顯強于治療有效病人(8.4±0.5vs.7.1±0.9)，差異均有統計學意義。然而，在頭痛每次持續時間方面的比較，治療有效病人明顯長于無效者(14.3±9.9vs.4.8±4.5)，見表5。

6.其他治療方式

4例MOH病人對藥物治療反應均不佳，自行通過其他治療方式，其中2例顯效，2例無效。第1例為簡單型，通過1個月中藥調理和每天運動鍛煉，頭痛完全控制；第2例復雜型，通過硬膜外注藥和神經節脈沖射頻治療，頭痛完全控制；第3例復雜型，通過經顱磁刺激，頭痛頻率有所減少，但仍有服用既往過度使用藥物，考慮為無效；第4例復雜型，每日飲用1包咖啡后頭痛可緩解，考慮為無效。

表2 治療前后頭痛情況比較 (D)Table 2 Comparison of headache before and after treatment (D)

表2 治療前后頭痛情況比較 (D)Table 2 Comparison of headache before and after treatment (D)

**P < 0.01，與治療前基線相比較，compared with baseline before treatment.

變量Variable治療前基線Baseline before treatment(n = 19)第1個月1st month(n = 19)第3個月3rd month(n = 19)第6個月6th month(n = 17)第12個月12th month(n = 16)每月頭痛天數Headache days per month 23.4±6.5 12.9±11.4** 10.9±11.0** 11.5±10.8** 11.1±13.3 ??每月頭痛程度Headache degree per month 7.5±1.0 5.3±2.1** 4.1±2.4** 4.4±2.2** 4.5±3.3 ??每月使用止痛藥物天數Days of taking analgesics per month 21.6±6.6 8.3±10.5** 5.4±8.3** 7.1±9.5** 11.1±13.3**

表3 治療前后焦慮、抑郁程度比較(D)Table 3 Comparison of degree of anxiety and depression before and after treatment (D)

表3 治療前后焦慮、抑郁程度比較(D)Table 3 Comparison of degree of anxiety and depression before and after treatment (D)

*P < 0.05，與治療前基線相比較，compared with baseline before treatment.

治療前基線Baseline before treatment(n = 11)治療后第6個月6th month after treatment(n = 10)治療后第12個月12th month after treatment(n = 9)焦慮程度(SAS評分)Anxiety degree (SAS score) 0.69±0.70 0.25±0.45* 0.31±0.48抑郁程度(SDS評分)Depression degree (SDS score) 0.50±0.73 0.25±0.58* 0.38±0.62

表4 有或無合并情緒障礙的MOH病人治療第6、12個月療效的對比Table 4 Comparison of the efficacy of MOH patients with or without emotional disorders at the 6th and the 12th month

表5 完成隨訪第12個月有效和無效病人基線資料對比 (D)Table 5 Comparison of baseline data between valid and invalid patients after 12 months follow-up (D)

表5 完成隨訪第12個月有效和無效病人基線資料對比 (D)Table 5 Comparison of baseline data between valid and invalid patients after 12 months follow-up (D)

變量Variable有效Valid(n = 11)無效Invalid(n = 5) P

討 論

本研究19例MOH病人基本資料分析結果支持MOH好發于女性、文化程度低、經濟水平差等人群的觀點[6,7]，其頭痛特點為部位不固定，性質以搏動性、悶痛及脹痛為主，頭痛程度中至重度。從本研究中還可以看出大多數病人伴情緒、睡眠障礙，且大多數為復雜型，說明在MOH的治療中，重點就是這部分病人。

所有病人中有16例(84.2%)均有過度使用復方制劑。復方制劑鎮痛藥幾乎均含有咖啡因，為國內最常見非處方藥，價格便宜，且對病人急性頭痛鎮痛效果較好，故復方制劑鎮痛藥在中國使用率高，這與我國其他研究的過度使用藥物比例結論相同[6]。本研究未發現使用曲普坦和麥角胺類藥物病人，這可能與曲普坦價格較貴和尚未完全普及有關。麥角胺心血管方面不良反應較大，目前已較少使用[8]。因此，復方制劑鎮痛藥的應用在病人中較為普遍，且復方制劑較單純應用非甾體類鎮痛藥更容易造成MOH。

本研究中MOH病人治療第6、12個月總有效率分別為64.70%、68.75%，這與國外MOH的治療研究成功率在50%～70%相似[7]。Kristoffersen等認為病人在基線水平有較長時間的頭痛和高頻率使用鎮痛藥物，這些病人的戒斷成功率低[9]。本研究治療無效病人在基線水平每月頭痛天數、服用鎮痛藥物天數均明顯多于治療有效病人，這與國外結論相似。治療失敗病人一半以上有情緒障礙和睡眠障礙，這提示情緒睡眠障礙的徹底治療，與治療成功與否很有關系。但究竟是頭痛引起情緒、睡眠障礙還是后者引發前者，目前尚無法定論。在頭痛每次持續時間方面的比較，治療有效病人明顯長于無效者，這可能與治療無效病人在頭痛發作時立即服用鎮痛藥物有關。在隨訪第12個月仍然治療無效或復發病人，考慮為難治型MOH。更長時間嚴格戒藥、多種預防藥物聯合、更多學科教育及緊密隨訪的綜合性治療或許對他們有更好的療效[10]，從本文的結果看，尤其是戒斷復方鎮痛劑及心理治療可能占據重要地位。

本研究對合并情緒障礙的MOH病人戒斷及預防治療的同時給予抗情緒障礙治療，在治療第6個月，病人伴隨的焦慮抑郁程度較治療前基線顯著降低，但在治療后第12個月，焦慮抑郁程度又稍升高。這可能是因為情緒障礙的治療效果個體差異很大，大約50%的病人呈現容易復燃甚至復發。對于繼發于頭痛的焦慮抑郁，隨著給予鎮痛藥戒斷和預防性藥物治療后頭痛頻率減少，繼發于頭痛的焦慮抑郁隨之緩解[11]，這部分病人似乎治療前景較好。對于繼發于焦慮抑郁的頭痛，雖然控制了頭痛，但焦慮抑郁本身可能較為頑固。本組病人在隨訪第12月頭痛減少，但抑郁焦慮評分的又稍升高，可能表示頭痛的預防治療有起作用，但抑郁焦慮有復燃或復發的跡象。因此，對合并情緒障礙的MOH病人需頭痛程序化規范治療及控制情緒障礙的治療同時進行，缺一不可[12]。本組研究的治療總有效率相對較高，這與在程序化治療中強化了抑郁焦慮共病的治療有很大關系。Bottiroli等研究表明，MOH的成功治療，對抑郁和焦慮癥狀的改善有顯著影響，而抑郁和焦慮的持續存在是代表著消極結果的危險因素[11]。因此，在治療MOH病人的過程中，應嚴密評估和治療病人的焦慮、抑郁等情緒障礙。

當病人療效不佳或為難治型MOH，使用非藥物治療方式或許能有新的療效。非藥物治療包括：枕神經阻滯、針灸、心理治療、運動等。目前對MOH非藥物治療研究較少，對一部分愿意嘗試者，可鼓勵行非藥物治療方案。

綜上所述，臨床醫師在治療頭痛的同時，應指導病人正確使用鎮痛藥物，避免藥物濫用和過度，尤其是復方鎮痛藥物應當完全避免使用。對于考慮為MOH可能的病人，需采取程序化戒藥規范治療，對于合并情緒障礙的病人，這部分病人常為難治型MOH，應在常規的程序化治療中，強調對情緒障礙共病的評估與治療，這可能對MOH病人療效起關鍵作用。