維生素D與兒童感染性疾病研究進展

朱行美，黃紅建 綜述，徐其忠 審校

廣西壯族自治區賀州市婦幼保健院，廣西賀州 542899

維生素D是一種類固醇激素，是人體必需的營養素，通過維生素D受體(VDR)介導發揮多種激素樣的生物活性，例如：調節并穩定體內鈣、磷代謝水平。近年來人們對維生素D的認識進一步提高，除了鈣、磷代謝的調節之外，維生素D在維持人體健康、細胞生長和發育方面發揮著重要作用。兒童是維生素D缺乏的高危人群，長期缺乏維生素D會導致佝僂病，引起生長發育遲緩和骨骼畸形。此外，由于免疫系統發育尚未完善，兒童對感染性疾病的抵抗力較弱，極易受病原體侵襲而患病。研究還發現維生素D與癌癥、自身免疫性疾病、內分泌代謝疾病等密切相關[1-3]。

1 維生素D的來源及流行病學研究

兒童體內維生素D可由陽光照射及食物攝取獲得，其中光照是人體維生素D的主要來源，可占人體維生素D來源的50%左右[4]，另一部分維生素D可來源于食物攝取，在肝臟中經25-羥化酶羥化成25羥維生素D[25(OH)D]，而后者通常被認為是評價維生素D營養狀況的重要指標。研究顯示，即使是健康的兒童也存在輕度的維生素D缺乏[5]。世界范圍內維生素D缺乏的現象較為常見，歐美等地針對兒童的調查研究顯示，維生素D缺乏率從6%～46%不等[6-8];我國近幾年維生素D缺乏的地域差異較大，總體上與地區生活水平、經緯度等有明顯相關性，國內約44萬例針對14歲以下兒童維生素D的大樣本數據調查顯示，維生素D缺乏率達25.14%[9]。

2 維生素D缺乏的分類及診斷標準

目前，各地區對維生素D缺乏的診斷標準仍存在爭議，美國醫師協會曾于2011年提出將25(OH)D小于15 ng/mL設定為維生素D缺乏，而美國內科協會則主張將缺乏的臨界值定為20 ng/mL。我國兒科協會也于2010年提出了兒童微量營養素缺乏的防治建議，主張應根據年齡的不同劃分維生素D缺乏的臨界值，即成人的25(OH)D缺乏的水平界定為20 ng/mL，兒童的25(OH)D缺乏參考值則相應提高至15 ng/mL。由于兒童和成人甲狀旁腺激素水平、腸道吸收能力的不同，將維生素D缺乏標準分開設定被認為是有必要的[9]。此外來自世界11個國際組織不同領域的專家將12～20 ng/mL定義為不足，<12 ng/mL為缺乏，與美國兒科學會所倡導的標準不同的是增加了>100 ng/mL為維生素D中毒的標準。目前我國臨床工作者參照的維生素D診斷標準多為中華醫學會兒科分會所定義的，即血清25(OH)D>20 ng/mL為足夠，15～20 ng/mL為不足，<15 ng/mL為缺乏。盡管維生素D缺乏較為普遍，但兒童補充維生素D并不需要將25(OH)D的水平提高到較高水平，根據25(OH)D水平診斷維生素D缺乏時不應僅將某一時間點的測量值作為診斷依據，因為局限的測量時機并不能完全反映體內維生素D水平。

3 維生素D缺乏與兒童感染性疾病

3.1維生素D的轉化及調節機制 維生素D在體內并無生物活性，由光照合成或食物攝取的維生素D主要通過與維生素D結合蛋白(DBP)結合并轉運至肝臟中，經羥化酶作用轉化為25(OH)D后在腎臟轉化為1,25-二羥維生素D[1,25(OH)2D]，此即為維生素D的主要活性形式。通常檢測的維生素D并非其活性形式，而是血液循環中水平較為穩定的25(OH)D，其半衰期達20 d，被認為是評價體內維生素D狀況的重要指標。維生素D需要通過與VDR結合方能發揮其生物學功能，VDR普遍存在于全身細胞中，如甲狀旁腺、肝、腎、心、骨骼及皮膚等[10]，因而維生素D具有類似于細胞因子的免疫調節等多種功能，這一特性是基于轉化過程中的1α-羥化酶及VDR可由免疫細胞表達并合成的特點決定。研究證實，維生素D參與固有免疫和適應性免疫調節并發揮著重要作用[11]。維生素D通過抑制單核細胞來源的樹突狀細胞(DCs)的活化蛋白激酶信號途徑，進而調控白細胞介素(IL)的分泌，從而使生成的DCs具有誘導和維持免疫耐受的功能[12]，而DCs是目前已知功能最強的抗原提呈細胞。維生素D還具有抑制DCs成熟、分化等功能，缺乏時會導致抗原特異性的T細胞數量下降，活性下調或無反應，對牛單核細胞來源DCs的研究成果間接驗證了這一觀點[13]。此外，維生素D對單核-巨噬細胞、T細胞及B細胞同樣具有不同程度的調節作用，1,25(OH)2D可通過與單核-巨噬細胞中的VDR結合而發揮破壞病原體的作用，還可通過抑制單核細胞表面的TOLL樣受體的表達，間接或直接改變了VDR的表達，減少病原體致病性細胞因子的產生，并防止感染后炎癥的發生[14]。維生素D對T、B細胞的作用還體現在改變T細胞表型及功能或抑制B細胞的分化、增殖等方面。此外，活化的 T 細胞通過增加VDR和1α-羥化酶(CYP27B1)的表達，使25(OH)D被轉化為具有活性的1,25(OH)2D，從而調節其效應的功能。對于B細胞，維生素D可以誘導其低反應性或抑制其增殖分化，減少免疫球蛋白的產生并直接導致細胞凋亡[15-16]。

3.2維生素D與上呼吸道感染 呼吸道感染是兒童最常見、社會關注度較高的醫學問題，由此引起的抗菌藥物濫用、細菌耐藥現象日益嚴重，這與兒童自身免疫力低下有關，維生素D缺乏被認為是兒童易發生呼吸道感染的原因之一。研究發現，維生素D可通過增強人體固有免疫，起到抵御呼吸道病原體侵襲的作用，同時維生素D與上呼吸道感染的關系密切，血清中25(OH)D與發病率呈負相關[17]。BERRY等[18]的研究結果也證明了同樣的結論，即當25(OH)D水平每升高4 ng/mL時，呼吸道感染風險相應降低7%[18]。對維生素D缺乏兒童采用口服維生素D添加劑或增加光照可有助于提高機體免疫力，這可能是防治呼吸道感染的重要手段。

3.3維生素D應用于肺炎輔助治療 除了上呼吸道感染，肺炎也是兒童常見、多發的呼吸系統疾病，全球每年新發的肺炎病例高達1.5億，死亡人數達數百萬人，嚴重危害兒童健康。目前普遍認為肺炎的高發生率與兒童免疫防御功能不全有關，而維生素D應用于肺炎輔助治療的研究也逐漸增多。國內外針對肺炎治療的隨機對照試驗表明，維生素D治療組治療肺炎的有效率較高，3歲以下的肺炎兒童病例實行單次大劑量口服維生素D3(100 000 IU)后3個月內不易重復感染[19-20]。

3.4維生素D與肺結核 維生素D對肺結核的影響早有研究，可能與VDR的基因多態性與結核易感性有關[21]。流行病學調查顯示，78%的肺結核患者存在維生素D缺乏現象，提示了維生素D與肺結核患病風險具有相關性。血清25(OH)D水平偏低時，活動性肺結核患病風險也隨之增加，當結核患者的血清25(OH)D水平維持在正常水平時，抗結核治療的療效也隨之增高。

3.5維生素D與腸道感染 腸道是人體內最重要的免疫器官，當腸道內抗原呈遞細胞與微生物發生不適當的免疫反應時，易導致相關的腸道感染性疾病。維生素D可以保護兒童腸黏膜上皮細胞功能，起到保護腸道黏膜的屏障作用，炎癥性腸病、腹瀉等胃腸道疾病與之密切相關。相關研究結果[22]顯示，急性腹瀉兒童的25(OH)D缺乏時，炎癥細胞因子IL-2、IL-5、腫瘤壞死因子(TNF)-α和干擾素(IFN)-γ均異常升高，提示這可能是導致急性腹瀉的原因之一。另有針對腹瀉兒童的治療研究認為，補充維生素D對病情具有積極的治療效果[23]。迄今為止，維生素D對腹瀉的臨床研究僅僅停留在對照試驗階段，仍需進一步研究。相比腹瀉，維生素D缺乏與炎癥性腸病發生機制的研究已較為成熟，國內外不同學者的研究結果均提示維生素D與炎癥性腸病的發生與發展密切相關，此外，動物模型研究也證實了補充維生素D對炎癥性腸病有治療作用[24-25]。

4 結 語

維生素D的生理作用不僅僅局限于鈣、磷代謝，還具有廣泛的免疫調節功能，對于感染性疾病的治療和預防也有積極作用，但對于維生素D的潛在作用機制，目前仍有爭議。感染性疾病是目前影響兒童身心健康的重要因素，研究并揭示維生素D的作用機制對了解疾病的發生和預防及治療具有重大意義，對于維生素D缺乏與感染性疾病之間的研究，目前仍需進一步明確其具體的作用機制。