生長激素與脂肪組織及脂肪因子的關系研究

曹 棨 綜述，米 佳 審校

廣西壯族自治區南寧市第一人民醫院兒科，廣西南寧 530010

生長激素(GH)是一種蛋白質激素，可促進蛋白質合成及脂肪分解，并抑制糖異生，從而參與機體的生長發育及免疫等多種生理過程，是多功能的細胞因子激素。GH缺乏可出現血脂代謝紊亂，引起機體脂肪異常分布，體脂含量上升。相反，GH水平升高，體脂含量減少。因此，GH可促進脂肪組織分解。近年來，GH與脂肪組織的關系研究較多，本文就GH與脂肪組織的關系進行綜述。

1 GH概述

GH主要由腦垂體前葉合成、儲存及分泌，其編碼基因位于17q22-24，由191個氨基酸殘基組成。GH與靶細胞膜表面的GH受體(GHR)結合，誘導受體構象發生改變，激活GHR介導的信號轉導，將信號從細胞外傳入細胞內，從而調節糖、脂肪及蛋白質代謝，調控機體的生長發育和代謝功能。

GH與二聚化的GHR結合誘導受體發生構象變化，從而活化與激活信號介導的一系列生物學作用。由于GHR不具有酪氨酸激酶活性，需要非受體酪氨酸激酶介導其發揮生理作用[1]，其中JAK家族是非受體酪氨酸激酶的重要成員之一。GH與GHR結合后聚集JAK2，使GHR磷酸化，激活下游信號通路，包括STAT通路、MAPK通路、PI3K通路和PKC通路[2-3]。其中研究較多的為JAK2-STAT信號通路，該通路通過激活JAK2磷酸化信號傳導子及轉錄激活子STAT，隨后磷酸化的STAT與GHR分離，形成二聚體轉移到細胞核內，與靶基因啟動子結合，啟動目的基因的轉錄及表達[4]，其中活化的STAT5a和STATb可促進包括胰島素樣生長因子1 (IGF-1)在內的多個靶基因的轉錄，從而調控組織細胞的增殖及代謝。

GH與脂肪代謝密切相關，研究表明，GH缺乏可導致人體脂肪含量增加[5]，給予GH治療后，機體脂肪含量下降[6]。GH缺乏的患兒其脂肪含量異常增加，且以內臟脂肪增加顯著，并與GH的缺乏程度有關[7]。有研究發現，應用GH治療1年后，機體脂肪含量減少15%，而瘦體質量增加40%[8]。因此，GH與機體脂肪含量密切相關，可促進脂肪的分解。

2 脂肪組織

脂肪組織包括脂肪細胞、內皮細胞、巨噬細胞、前脂肪細胞、成纖維細胞、平滑肌細胞等。脂肪細胞是脂肪組織的重要組成部分，占脂肪組織的90%。脂肪組織可分為白色脂肪(WAT)和棕色脂肪(BAT)，這兩種脂肪組織的脂肪細胞數量、細胞組成、細胞來源和功能各不相同。WAT的細胞數目遠多于BAT。BAT來源于軸旁中胚層(Myf5陽性祖細胞)[9]；此外，在腎上腺素的刺激下可使來源于側板中胚層(即Myf5陰性祖細胞)的WAT轉化為BAT，這部分細胞即為米色脂肪[10]。WAT細胞富含脂滴，占細胞體積的90%以上，以三酰甘油的形式儲存能量，BAT脂肪細胞包含許多小脂滴、細胞質和細胞器，其中包括多嵴線粒體[11]。由于線粒體上的差異，鉀離子通道K3(KCNK3)、解偶聯蛋白1(UCP1)和線粒體肌酸激酶1(CKMT1)在BAT中表達，而在WAT中不表達。WAT是儲能組織，通過分泌細胞因子和激素調節機體能量代謝，體內WAT堆積過多可引起肥胖和肥胖相關性疾病。而BAT是耗能組織，參與非寒戰性產熱和食物誘導性產熱。二者共同維持機體能量的代謝平衡。

脂肪組織是重要的內分泌器官，可以分泌瘦素、內脂素、脂聯素等脂肪因子及炎性因子，其新陳代謝受到多種激素調節。瘦素可促進BAT對糖的利用，并抑制WAT的糖代謝。雌激素缺乏導致BAT生成UCP1減少及WAT生成UCP2減少，從而抑制機體氧化磷酸化。GH可促進WAT生成UCP2同時降低BAT表達UCP1，調節機體產能，并影響機體脂肪代謝[11]。

3 GH與脂肪組織

3.1不同部位脂肪組織與GH 機體不同部位的脂肪含量不同，可能由于不同部位的脂肪組織對激素的敏感性不同，引起脂肪組織的差異性蓄積。研究表明，GH缺乏的患兒體脂含量異常增加，且內臟脂肪增加顯著[7]；肢端肥大癥患者機體脂肪含量下降，其中內臟脂肪顯著減少[12]。給予GH缺乏的患者GH[0.013～0.026 mg/(kg·d)]治療26周后，總脂肪含量減少了9.4%，皮下脂肪減少13%，而內臟脂肪減少達到30%[13]。萊倫氏綜合征患者皮下和腹部脂肪明顯增加，并且皮下脂肪增加最明顯[14]；去除GHR基因(GHR-/-)和表達GH拮抗劑(GHA)的小鼠，其脂肪含量顯著增加，且大部分脂肪蓄積在皮下組織[15]。相反，GH轉基因(bGH)小鼠的體脂含量減少，其皮下脂肪減少更為顯著[16]。給予4種不同劑量的GH對肥胖小鼠進行皮下注射6周，發現小鼠皮下和腸系膜脂肪組織對GH治療最敏感，且呈劑量依賴性[17]。以上研究顯示，不同部位脂肪組織對GH的敏感性不同，以皮下脂肪組織對GH的敏感性最高，其次為內臟脂肪組織。當GH減少，皮下脂肪增加最明顯，其次為內臟脂肪；相反，當GH水平較高，皮下脂肪減少最顯著。

3.2GH對脂肪細胞的影響 GH或IGF-1是前脂肪細胞增殖和分化的重要激素。不同部位脂肪組織的前脂肪細胞對GH的反應不同[18]。從去除GHR-/-小鼠的卵巢中分離前脂肪細胞，其前脂肪細胞的增殖分化明顯受到抑制；而分別從GHR-/-小鼠與野生小鼠的皮下分離前脂肪細胞，兩者前脂肪細胞的增殖分化程度相同[19]。以上結果表明，GH對不同部位脂肪組織前脂肪細胞的增殖分化能力影響不同。同時，有研究顯示，GH通過Wnt/β-catenin信號通路影響脂肪干細胞的形成，促進GHR-/-小鼠的皮下脂肪干細胞生成，而抑制bGH小鼠皮下脂肪干細胞的生成[20]。

GH與脂肪細胞的壽命有關，將GH注入雌性小鼠體內，發現皮下和腸系膜的脂肪組織中衰老細胞的數量增加，除卵巢脂肪組織外，其他脂肪組織中細胞衰老數量增多[21]；相反，去除GHR-/-小鼠的脂肪組織中，細胞衰老數量較少[22]。因此，GH水平與脂肪組織細胞數量成反比，GH可促使除卵巢外的脂肪細胞衰老，壽命縮短，致使機體脂肪細胞數量減少；當GH減少，衰老的脂肪細胞數量減少，脂肪細胞數量增加，導致機體肥胖。

脂肪組織包含多種免疫細胞，如中性粒細胞、巨噬細胞、淋巴細胞等。GH可通過調節機體免疫功能影響脂肪蓄積。BENENCIA等[16]研究發現，注射GH的小鼠皮下、附睪和腸系膜的脂肪組織對GH的敏感性不同，皮下和腸系膜脂肪組織基質血管成分(SVF)的細胞數量明顯高于對照組，且腸系膜區的白細胞計數高于對照組，通過流式細胞儀分析SVF，發現皮下和腸系膜的脂肪組織中巨噬細胞和調節性T細胞水平較對照組多，而在附睪中差異無統計學意義(P>0.05)；并通過RNA測序進一步證實了注射GH的小鼠腹股溝皮下脂肪組織的T細胞水平較對照組顯著增加，兩組附睪區T細胞水平差異無統計學意義(P>0.05)。研究顯示，在注射GH的小鼠皮下和腸系膜的脂肪組織中巨噬細胞和調節性T細胞的數量較多，而在附睪的數量較少[20]，這是否與皮下及腸系膜的脂肪組織豐富，而睪丸的脂肪組織較少有關，還有待進一步研究。GHR-/-小鼠附睪脂肪組織中巨噬細胞通過NLRP3炎性小體介導的炎性反應減少，表明GH在GHR-/-小鼠中作用減弱，巨噬細胞炎性反應程度降低[23]。GHR-/-小鼠的內臟脂肪組織中白細胞介素(IL)-6水平降低[24]。GH作用減弱使內臟脂肪組織的炎性介質減少，脂肪組織含量增加。脂肪組織中還含有嗜酸性粒細胞、自然殺傷細胞和肥大細胞，目前GH與這些免疫細胞的作用機制有待進一步深入研究。

4 GH與脂肪因子

脂肪因子由脂肪細胞合成及分泌，并影響脂肪細胞的增殖、分化及代謝，而GH也可調節脂肪組織的新陳代謝，因此，GH和脂肪因子的合成及分泌有密切聯系。研究發現，GH可誘導脂肪因子水平改變[22]。其中瘦素是研究最多的脂肪因子。

4.1GH與瘦素 瘦素是由WAT生成的一種細胞因子，由肥胖基因編碼、167個氨基酸組成的分泌型蛋白質。瘦素通過自分泌方式發揮生理作用，通過促進三酰甘油分解，抑制脂肪酸合成酶的表達，從而抑制脂肪的合成。瘦素還可通過增加能量消耗，介導乙酸輔酶羧化酶A基因的表達，直接抑制脂肪生成。瘦素與下丘腦的食欲刺激網絡相互作用控制食欲，促進脂肪代謝。對慢性膽囊炎患者的研究發現，血清瘦素水平與血清三酰甘油、總膽固醇及低密度脂蛋白的水平成正相關，其水平升高與血脂代謝紊亂有關[25]。KANEDA等[26]研究發現，血清瘦素水平與三酰甘油水平成正相關。瘦素還可參與炎性反應，當脂肪組織受到炎癥刺激，血清瘦素水平增加，可通過作用于多種免疫細胞，如單核細胞、巨噬細胞、中性粒細胞和T細胞，促進炎性因子的釋放；GH也可通過調節機體免疫功能影響脂肪的新陳代謝。因此，推測在脂肪組織的新陳代謝中，瘦素與GH存在密切聯系。成人肢端肥大癥患者體內GH水平較高，而瘦素水平降低，機體脂肪含量較少，手術治療后瘦素水平較前升高，機體脂肪量增加[27]。單純性肥胖兒童瘦素水平較正常兒童高，GH生物活性與健康兒童相比明顯降低[28]。以上研究表明，瘦素與GH水平呈負相關，與脂肪含量呈正相關。

4.2GH與脂聯素 脂聯素是由脂肪細胞分泌的一種激素蛋白，由apM1基因編碼、244個氨基酸殘基組成，在脂肪組織和細胞增殖時，由WAT生成的一種蛋白質產物。其主要生理作用是增加胰島素敏感性，促進糖和脂類代謝，從而降低游離脂肪酸的水平。脂聯素受體為AdipoR1和AdipoR2，分別通過激活5′-單磷酸腺苷(AMP)激酶和過氧化物酶體增殖物激活受體-α通路，從而調節脂類代謝[29]。激活的AdipoR1和AdipoR2可促進線粒體的生物合成，提高脂肪酸的氧化[30]，降低游離脂肪酸的水平。LUBBERS等[31]研究發現，GH水平改變可影響小鼠脂聯素基因表達，GH升高，循環總脂聯素和高分子量脂聯素水平降低，且脂聯素水平與腹股溝脂肪量呈正相關。萊倫氏綜合征患者比同年齡、同性別健康兒童的總脂聯素和高分子量脂聯素水平升高2～3倍；脂聯素促進脂肪合成，抑制脂肪分解，在肥胖體質人群中脂聯素水平較瘦體質人群高；而GH水平高的人群脂肪含量較GH水平低的人群少，GH可促進脂肪分解代謝，抑制脂肪合成，其對脂肪組織的生物學作用與脂聯素相反[32]。以上研究表明，GH水平高的個體較GH水平低的個體脂聯素水平低，且脂肪含量少，因此，脂聯素與GH呈反比，而脂肪含量呈正比。

GH與其他脂肪因子的研究較少。在肢端肥大癥患者中，內臟脂肪特異性絲氨酸蛋白酶抑制因子、內脂素和網膜素升高，治療后隨之降低[20,33]，表明GH與內臟脂肪特異性絲氨酸蛋白酶抑制因子、內脂素和網膜素水平呈正比。內臟脂肪特異性絲氨酸蛋白酶抑制因子和內脂素與臟器脂肪細胞數量相關，是肢端肥大癥患者臟器功能紊亂的生物標志物[33]。不同的研究，抵抗素與GH的研究結果可能不一致。有研究顯示，GH治療1年后，GH缺乏癥的兒童抵抗素水平改變不明顯，而內脂素水平較前升高[34]；MEAZZA等[35]給予GH治療1年后，測得GH缺乏癥患兒的抵抗素水平明顯升高；兩者研究結果的不一致，可能受到種族、環境、年齡、生活習慣等影響，因此不能得出GH與抵抗素具有相關性的結論。成纖維細胞生長因子-21水平在bGH小鼠中升高，但在GHR-/-小鼠中沒有變化[36]。

5 展 望

GH對脂肪組織的代謝過程產生重要影響，與脂肪細胞的壽命密切相關，但其具體作用機制尚不明確，研究GH與脂肪組織的作用機制將有助于進一步探索脂肪組織的代謝機制，為脂代謝紊亂引起的高脂血癥、心血管疾病、肥胖等及其并發癥的防治提供依據。脂肪因子是一個龐大的細胞因子家族，與機體免疫、炎性反應、脂肪代謝等密切相關，目前研究發現GH與脂肪因子如瘦素、脂聯素等關系密切，其他脂肪因子的研究較少，因此，研究GH與脂肪因子的相關性可為進一步闡明GH與脂肪組織的作用提供有意義的依據。