瘦素介導運動緩解阿爾茨海默病的作用機制

楊凡

(安徽機電職業技術學院，安徽 蕪湖 241002)

阿爾茨海默病(alzheimer’s disease，AD)是以記憶減退和認知功能異常為臨床癥狀的神經退行性疾病[1]?！癆β學說”認為細胞外異常積聚的Aβ是AD主要病理特征，也是AD主要致病因素，但確切的發病機制尚不清楚。目前尚無有效治療AD的藥物。研究表明，瘦素對許多神經退行性疾病，包括缺血性中風、癲癇和帕金森病起到治療作用。瘦素對AD具有一定的治療作用，臨床研究證實，外周血液瘦素濃度升高顯著降低AD的發病幾率[2]。

1 瘦素的結構及功能

瘦素主要是由白色脂肪細胞分泌的蛋白質類激素，其前體由167個氨基酸殘基組成，N末端含有21個氨基酸殘基信號肽，C端含有2個半胱氨基酸殘基，成熟的瘦素由其前體去掉N端的信號肽而形成的含有146氨基酸殘基組成的[3]。瘦素具有廣泛的生物學效應，其中較重要的是作用于下丘腦的代謝調節中樞，發揮抑制食欲，減少能量攝取的作用。瘦素不僅能調節體內能量平衡，同時又具有神經內分泌、免疫調節和代謝等功能。瘦素依靠受體(leptin receptor，LR)發揮作用，根據所含氨基酸長度的不同，LR有長型受體和短型受體兩種。外周血液瘦素濃度的高低受白色脂肪組織的影響，肥胖導致外周血液瘦素濃度顯著升高，而體重減少導致血液瘦素濃度隨之降低[4]。

瘦素分泌呈現出明顯的晝夜節律性，急性的能量限制可以使瘦素濃度在24 h內下降30%，而能量過?？梢允寡菏菟貪舛仍?～8 h內提高35%。瘦素由脂肪組織分泌到外周血液后，部分通過血腦屏障進入到腦內，腦積液瘦素濃度可以達到12 ng/mL，而多余的瘦素在通過血腦屏障的過程中被腦脊液所清除，以保持腦內瘦素濃度的穩定[5]。

2 瘦素與AD

血液瘦素濃度高的老年人患癡呆和AD的幾率明顯降低，而AD患者血液瘦素濃度顯著下降[6]。對TgCRND8小鼠給予瘦素治療后顯著減少Aβ的異常聚集和tau蛋白磷酸化水平，改善小鼠的學習記憶能力，細胞實驗也證實，瘦素通過激活AMPK減少Aβ的異常聚集[7]。對小鼠海馬注射瘦素后，小鼠記憶能力顯著增強。而LR缺失的大鼠和小鼠均表現出明顯的學習記憶障礙，提示瘦素可能參與了海馬學習記憶的形成。研究[8]證實，瘦素通過增加了海馬突觸發生，通過BK離子通道調節海馬神經元的興奮性，從而提高了海馬的學習記憶能力。也有研究證實瘦素促進成年小鼠海馬齒狀回神經發生，對海馬神經元的存活至關重要[9]。以上研究提示，瘦素與AD的發生密切相關，瘦素通過激活相關的信號通路，減少Aβ的異常聚集，提高海馬學習記憶能力。

3 瘦素與Aβ代謝

Aβ學說認為：APP在β-分泌酶的作用下，水解產生出(sAPPβ)和膜結合的C末端含有99個氨基酸片段的C-99，隨后，在γ-分泌酶的作用下，C-99被裂解為Aβ，即淀粉樣蛋白(Aβ)代謝途徑[10]，因此Aβ細胞外異常聚集被認為是導致AD發生的主要病因之一，瘦素可以抑制Aβ的生成，瘦素抑制劑會導致海馬Aβ聚集和磷酸化tau蛋白顯著增加，而瘦素可以通過降低β裂解酶的表達和GSK-3β活性，減少Aβ的異常聚集，降低tau蛋白磷酸化水平。研究[11]證實，持續的瘦素治療顯著降低Tg2576小鼠海馬Aβ的含量，細胞實驗證實，瘦素可以降低人神經母細胞瘤細胞中β分泌酶的活性。過氧化物酶體增生物激活受體(peroxisome proliferator activated receptor，PPARγ)負向調節β-分泌酶的表達水平。而瘦素通過提高PPARγ表達和活性，降低β-分泌酶的表達水平。實驗[12]證實，瘦素通過激活AMPK抑制GSK-3β降低tau蛋白的磷酸化。也有研究[13]證實，瘦素通過STAT3負向調節β-分泌酶的表達。STAT3能夠對β-分泌酶產生調節作用因為β-分泌酶啟動子區域含有大量的STAT3結合位點。

γ-分泌酶被認為是導致Aβ產生的關鍵酶之一，在β分泌酶的作用下，APP首先被裂解為sAPPβ和C99，C99隨后在γ-分泌酶的作用下被裂解為Aβ。早老素蛋白(PS)是其主要活性成分，主要是由早老素蛋白(PS)、Nicastrin、Aph-1和Pen-2組成的蛋白復合體，PS有PS1和PS2兩種同源蛋白，均為多次跨膜蛋白，PS1廣泛分布于腦內[14]。瘦素可以調節γ-分泌酶轉錄水平和蛋白表達，瘦素治療可以顯著降低PS1、Nicastrin、Aph-1和Pen-2表達水平，瘦素通過與細胞表面受體結合，調節細胞內PS1、Nicastrin、Aph-1和Pen-2信號和轉錄調控，降低腦內PS1蛋白表達水平[15]。瘦素通過控制PS1的轉錄水平調節PS1蛋白表達水平，并減少γ-分泌酶其他亞型的表達，降低γ-分泌酶活性，減少Aβ的產生。但瘦素調節γ-分泌酶具體機制還不清楚，需要進一步的研究和證實。

4 瘦素與Aβ的降解

胰島素降解酶(insulin degradation enzyme，IDE)可以通過降解多余的胰島素緩解高胰島素血癥，對維持機體正常胰島素水平具有重要的作用。IDE對Aβ也具有降解作用。IDE基因敲除小鼠海馬Aβ含量明顯增加。老年斑周圍IDE免疫反應增強[16]。AD大腦海馬IDE表達顯著下降。瘦素通過AMPK/SIRT1信號通路調節Aβ的生成[17]。而研究證實，瘦素在Aβ的生成、清除和降解三個階段均會產生作用，瘦素通過激活AKT信號通路增加IDE的水平，加快Aβ的降解速度，瘦素還可以通過提高星形膠質細胞和小膠質細胞對Aβ的吞噬功能，加速Aβ的胞內降解或通過血腦屏障運輸到腦外，瘦素也可以通過調節載脂蛋白的表達加速對Aβ的清除[18]。

5 運動與AD

體育鍛煉對學習記憶具有重要的促進作用，并對神經退行性疾病具有預防和保護作用，研究[19]發現，3 w的自主跑輪運動降低TG2576小鼠大腦皮層可溶性Aβ的含量，運動鍛煉能降低AD小鼠纖維化Aβ含量、改善TG2576小鼠的認知能力。研究也[20]發現，5 w的跑臺運動降低APP/PS1小鼠大腦Aβ水平。運動鍛煉可能通過減少Aβ聚集，達到緩解AD癥狀、改善AD認知功能的目的。其機制可能是運動通過調節APP蛋白表達和代謝水平，抑制了Aβ的生成[21]。另一種可能的機制是運動導致的蛋白酶活性增加上調了APP蛋白水解作用[22]。

6 運動與瘦素

運動對瘦素的影響機制可能是運動減少了體脂含量，導致能量的負平衡。肥胖、能量過剩、胰島素水平、糖皮質激素、葡萄糖、腫瘤壞死因雌激素以及白介素等因素會增加瘦素的表達，而雄激素、急性的能量限制、生長激素、長時間的耐力運動均可導致瘦素濃度的下降。研究[23]證實，短時間力竭功率自行車測試導致成年男性血漿瘦素水平下降。而20 min的50% VO2max運動后即刻和1 h后瘦素水平均顯著下降，60 min的70% VO2max長跑后48 h，瘦素水平比運動前、運動后即刻和運動后均顯著下降[24]。也有研究[25]證實，60 min的功率自行車運動沒有改變血漿瘦素水平。對士兵進行為期8 d的高強度訓練后發現受試著瘦素水平降至原來的三分之一[26]。以上研究結果顯示，運動對瘦素濃度的影響可能是通過減少體脂引起的而運動強度和被試者個體差異導致的研究結果的異同。

運動可以改善瘦素抵抗，提高瘦素敏感性。大部分肥胖患者外周血液瘦素濃度較高，但同時存在對瘦素不敏感的現象，提示機體存在瘦素抵抗。在導致瘦素抵抗的眾多機制中，細胞因子信號轉導抑制蛋白3(cytokine signal transduction inhibition protein 3，SOCS3)被認為是瘦素抵抗的負性調節因子之一。在瘦素信號傳導過程中，長型受體LRb被認為具有信號傳導作用的功能受體，瘦素與LRb結合后，可以激活JAK/STAT/ERK、PI3K/Akt/mTOR 和AMPK/SIRT1等多條信號通路。而SOCS3可競爭性結合LRb的Tyr985位點，阻止STAT3的活化，抑制瘦素受體后信號傳導。研究[27]證實，高脂飲食導致SD大鼠血漿瘦素水平和SOCS3顯著增高，下丘腦LRb蛋白表達減少，8 w的中等強度的跑臺運動顯著降低大鼠血漿瘦素水平，SOCS3蛋白表達減少，而下丘腦LRb蛋白表達和pSTAT3活性增加，提示運動可以降低SOCS3蛋白表達水平，改善中樞瘦素抵抗，提高瘦素信號傳導功能。研究[28]證實，高脂飲食導致的大鼠瘦素抵抗是因為SOCS3與LRb受體的結合增加，而運動緩解瘦素抵抗的原因是運動降低了SOCS3與LRb受體的結合,減少了SOCS3對瘦素信號傳導的抑制作用。研究[29]也證實，高脂飲食下調下丘腦LRb蛋白表達水平，而SOCS3 mRNA 表達量升高，10 w的游泳運動降低下丘腦SOCS3蛋白表達水平，使LRb蛋白含量增加，增加瘦素與LRb的結合能力，緩解瘦素抵抗。

運動對AD瘦素抵抗也具有一定的緩解作用，高脂飲食導致PS19小鼠發生AD樣病變，并伴有高瘦素血癥、tau蛋白病理改變和神經膠質細胞過度激活，而自主跑輪運動可以緩解瘦素抵抗，提高瘦素敏感性，使STAT3活性增加，改善PS19小鼠AD樣病變[30]。

總之，瘦素及受體參與AD的病理進程，瘦素信號傳導通路障礙與Aβ異常聚集及tau蛋白磷酸化密切相關，運動可以預防和緩解AD，推測其機制可能是：(1)運動通過緩解瘦素抵抗，通過抑制β-分泌酶和γ-分泌酶酶的活性，減少Aβ的生成；(2)運動提高瘦素敏感性，通過激活AKT信號通路增加IDE蛋白表達水平，加快Aβ的降解；(3)運動通過激活瘦素信號傳導通路，激活AMPK抑制GSK-3β活性，降低tau蛋白的磷酸化。但具體的機制仍需要進一步的研究。