高流量氧療與標準氧療對免疫功能低下AHRF 患者的生存獲益分析

張明明 張 琦 舒勤琴 王 薇 張 星▲

1.上海市第一人民醫院危重癥醫學科，上海 200080；2.上海市第一人民醫院呼吸與危重癥醫學科，上海 200080

隨著醫療技術的不斷進步，癌癥患者的預期壽命逐年增加[1]。醫療移植技術和免疫抑制藥物的開發和臨床使用，使免疫缺陷的患者長時間生存得以實現[2]。免疫功能低下的急性低氧血癥性呼吸衰竭（acute hypoxemic respiratory failure，AHRF）是患者進入重癥監護病房（ICU）的首要原因。有研究顯示[3]，氧療策略的正確與否與AHRF 患者死亡率有關。ICU 內如何正確選擇氧療策略是免疫功能低下AHRF 患者的首要問題[4]。

高流量氧療通過鼻導管能提供溫暖和濕潤的氧氣，氧療效果優于標準氧療[5]?；? 項隨機對照試驗（RCT）的事后分析顯示，高流量氧療顯著降低患者使用無創呼吸機的天數，且降低AHRF 患者90 d 內的死亡率[6-7]。多中心臨床RCT 顯示[8]，與文丘里面罩比較，高流量氧療策略可以改善氧療舒適度、緩解呼吸困難、提高滿意度。但在免疫功能低下的AHRF 患者中這些結論尚未證實，患者的生存益處仍存在不確定性。本研究旨在探討高流量氧療與標準氧療比較，是否可以改善患者氧合指標及相關住院指標，降低患者28 d 內死亡率及累積有創機械通氣率。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017 年5 月～2019 年3 月上海市第一人民醫院、上海市東方醫院3 個重癥監護室72 例患者。根據入院的月份采取奇偶分配法，隨機分入高流量組或標準流量組，每組36 例。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P ＞0.05），具有可比性，見表1。本研究經上海市第一人民醫院、上海市東方醫院醫學倫理委員會批準，且所有患者均簽署知情同意書。

納入標準：①入住ICU；②年齡≥18 歲；③患者室內靜息狀態時PaO2<60 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或脈搏血氧飽和度SpO2<90%，或呼吸窘迫呼吸頻率>30 次/min 且吸入氧氣流量≥6 L/min[4]；④患者長期使用（>3 個月）或使用高劑量（>0.5 mg/kg/d）類固醇、其他免疫抑制藥物、器官移植。排除標準：①獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）患者；②臨終患者；③鼻腔解剖因素無法使用鼻導管；④高碳酸血癥患者（PaCO2≥50 mmHg）；⑤心源性肺水腫患者；⑥懷孕或哺乳期患者。

1.2 方法

兩組共觀察28 d。高流量組氧氣僅通過持續的高流量氧療裝置提供，以50 L/min 和100%的吸入氧氣濃度（FIO2）開始，前3 d 內氣體流速不低于50 L/min，3 d 后根據情況增加流速保證SpO2≥95%，吸入氧氣的濃度盡可能地減小但保證SpO2≥95%。若患者出現高流量氧療不適，則逐漸降低氣體流速直至不適緩解，若無法緩解或鼻孔皮膚破裂時更換文丘里面罩直到再次耐受高流量氧療。呼吸窘迫的臨床指標改善后停止高流量氧療：動脈氧分壓（PaO2）/FIO2比值>300，且患者能以<6 L/min 的標準流量氧療維持SpO2≥95%，再次出現AHRF 時恢復高流量氧療。

表1 兩組一般資料比較[例（%）]

標準流量組患者通過標準氧療的任何裝置或裝置組合（鼻塞、具有或者不具有儲氧袋的面罩、文丘里面罩）提供氧氣。初始氧氣流量設置以患者SpO2≥95%為基點，氧氣起始流量為10（6，15）L/min，高流量氧療僅用于標準氧療失敗的非插管患者，當患者吸入氧氣流速<6 L/min 且維持SpO2≥95%時，考慮將其轉出ICU。

兩組有創通氣的決定均基于治療效果和臨床指標。有創機械通氣的界定：存在嚴重的血流動力學不穩定[需要使用去甲腎上腺素或腎上腺素>0.3 μg/（kg·min）]、心肺呼吸停止、進行性心肌梗死、嚴重腦病[格拉斯哥昏迷（GCS）評分<11 分]，嚴重氣道分泌物潴留或嚴重的呼吸窘迫（無論是高流量氧療或標準流量氧療，SpO2<92%或呼吸頻率>40 次/min），患者無創通氣時長隔天增加＞50%。

1.3 觀察指標

比較兩組28 d 總死亡率，ICU 內死亡、ICU 外死亡人數，有創通氣人數，ICU 獲得性感染人數，ICU 住院時間、總住院時間；分析兩組隨機化因素對死亡率和28 d 累積有創機械通氣率的風險比；事后分析使用插管患者的模型和子集分析。

1.4 統計學方法

采用R 3.1.0 統計學軟件進行數據分析，連續變量用中位數（M），四分位數（P25，P75）和分類變量百分比（%）表示，氧療無效性或臨床效果方面的組間差異評估，使用非信息先驗計算。非正態分布計量資料采用秩和檢驗。Kaplan-Meier 估計總體死亡率，χ2檢驗分析ICU 內獲得性感染。通過計算95%CI 的絕對風險差異和相對風險比評估影響因素，使用單變量因素特異性Cox 模型測量效應大小，相對風險被估計為ICU和住院死亡率的治療效果量度。使用Cox 回歸模型估計的風險比測量高流量氧療與標準氧療的效果[10]。事后分析包括使用插管患者的模型和子集分析，以P <0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組住院情況比較

兩組28 d 總死亡、ICU 內死亡、ICU 外死亡人數，有創通氣人數，總住院時間比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）；高流量組ICU 獲得性感染低于標準流量組，ICU 住院時間短于標準流量組，差異有統計學意義（P ＜0.05）。見圖1、表2。

圖1 兩組28 d 總死亡率

2.2 兩組隨機化因素對死亡率和有創機械通氣概率的風險比

隨機化28 d，72 例患者中有36 例隨機接受高流量氧療，13 例（33.3%）患者死亡；36 例接受標準氧治療的患者中有14 例（38.9%）死亡，兩組患者28 d 死亡率比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）。高流量組13 例（33.3%）和標準流量組14 例（38.9%）接受有創通氣，兩組累積有創機械通氣率無統計學意義（P ＞0.05）。高流量組，隨機化3 d 后患者呼吸頻率低于標準流量組，PaO2/FIO2比值高于標準流量組。見表3～4。

表2 兩組住院情況比較[例（%）]

2.3 Post-Hoc 分析

隨機化因素對28 d 死亡率差異無統計學意義（P ＞0.05），對累積有創機械通氣率有顯著影響（P=0.01）。高流量組氧療的持續時間為2（1，5）d。在需要有創機械通氣的患者中，從隨機化到插管的時間為1（0，2）d（RR=-0.5 d，95%CI：-1.2～0.1）。插管患者的死亡率差異無統計學意義（P ＞0.05）。作為免疫抑制的主要原因，患者有無血液系統腫瘤的28 d 死亡率無統計學意義（HR=1.8%，95%CI：-10.8～14.3，P ＞0.05），累積有創通氣率差異有統計學意義（P <0.05）。見表3～4。

3 討論

高流量鼻氧療是一種新興的無創、易于使用的呼吸支持手段[11]。在患有AHRF 或有AHRF 風險的患者中進行的隨機臨床試驗顯示[12]，與標準氧療或無創正壓通氣比較，早期應用高流量氧療可以減少患者對有創機械通氣的需求，提高生存率，且高流量氧療呼吸支持潛在地促進患者自發呼吸并降低患者自致肺損傷。

表3 兩組隨機化因素對死亡率的風險比

表4 兩組隨機化因素對累積有創機械通氣率的風險比

3.1 結局指標分析

本研究發現，與標準氧療比較，高流量氧療在免疫功能低下的AHRF 患者中并未有顯著的生存獲益，且患者在累積有創機械通氣率、呼吸功能改善的長期效果和醫院內總住院時間均未發現顯著差異。僅存在隨機化3 d 后高流量組PaO2/FIO2較高，呼吸頻率較低，28 d 內ICU 獲得性感染率較低，ICU 內住院時間較短。提示注重氧合策略的調節可能不是改善免疫功能低下的AHRF 患者生存獲益的最佳方法。

3.2 氧合策略

緩解缺氧是AHRF 患者住院時間的的決定因素[13]。改善氧合作用對于所有的AHRF 患者都是最關鍵的臨床目標，對于免疫功能低下的患者更是如此。免疫功能低下的AHRF 患者的低氧血癥更為嚴重，高流量氧療策略可在短期內有效改善患者氧合作用，一定程度上延緩疾病進程，促進患者預后[14]。但本研究并未發現接受高流量氧療的免疫功能低下的AHRF患者的累積有創機械通氣率顯著降低，這一結果與2 項事后分析結果一致[15-16]，顯示高流量氧療與標準氧療相比對免疫功能低下AHRF 患者的沒有顯著的臨床益處。但標準氧療和高流量氧療都是免疫功能低下的AHRF 患者的有效選擇。

3.3 本研究優勢

首先，本研究是迄今為止第1 個針對免疫功能低下的AHRF 患者的RCT。第二，2 所頂級三甲醫院和3 個綜合ICU 科室參與支持的外部有效性。第三，本研究結果對免疫功能低下的AHRF 患者的氧療策略選擇提供依據。第四，結局指標的代表性較好，本研究中高流量氧療與標準氧療比較，短期內產生更好的氧合作用，但未能降低累積有創通氣率。有研究顯示[6]，未經選擇的AHRF 患者的RCT 中累積有創機械通氣率與本研究產生矛盾結果，也有研究顯示[7]高流量氧療可以降低患者的死亡率，所以本研究選擇死亡率為主要結局，累積有創通氣概率為次要結局。

3.4 本研究局限性

首先，所有參與的中心都位于上海市的頂級三甲醫院的綜合ICU，醫療條件實施等相對完善，對本研究結論的普遍適用性會產生偏倚。其次，未評估部分患者無創呼吸機-高流量組合對結局的影響，有研究顯示[17-20]，無創呼吸機通氣未能在RCT 中為免疫功能低下患者提供臨床益處，并且無創呼吸機-高流量氧療組合與另一項RCT 中患者死亡率的增加有關。第三，治療效果的評估沒有根據分層因素進行調整，這可能導致高估P 值表示治療組中終點率之間的差異。第四，應考慮可歸因于重復檢測的假陽性結果的潛在風險，并將二次分析的結果視為探索性結果[6]。

綜上所述，在患有急性低氧血癥呼吸衰竭的重癥免疫功能低下患者中，與標準氧療比較，高流量氧療并未顯著降低患者28 d 內的死亡率，但可以在較短時間內顯著改善患者氧合情況。