體素內不相干運動成像在宮頸癌中的應用進展

鐘穗興 張婭 丁瑩瑩

MR 擴散加權成像（DWI）是目前唯一能夠在活體內檢測水分子擴散情況的無創影像技術，但其無法區分組織中的純水擴散及微循環灌注。在DWI 基礎上發展而來的體素內不相干運動（intravoxel incoherent motion，IVIM）成像不僅能更加精確地評估組織內水分子運動情況，還能無創性地評估組織內血流灌注情況[1]。近年來，IVIM 成像已廣泛應用于腦、乳腺、肺、肝臟、腎臟、胰腺、前列腺等全身多個器官的疾病中[2-3]，在宮頸癌中也逐步應用。本文就IVIM 成像的原理、參數優化及其在宮頸癌中的應用進展予以綜述。

1 IVIM 成像原理及b 值的優化

1988 年Le Bihan 等[1]在傳統DWI 的基礎上提出IVIM 成像，傳統DWI 依賴于單指數擴散模型，其生成的表觀擴散系數（ADC）可用于描述水分子擴散的速度和范圍。在體外正常情況下，40 ℃純水的ADC 值為2.5×10-3mm2/s；而在生物組織中，由于黏度和有限的擴散效應，水分子運動減慢，ADC 值減低。研究還發現，DWI 影像中測得的ADC 值包含了水分子在3 種組織成分中的擴散，即細胞內擴散、細胞外擴散及血管內擴散（灌注）。由于血液在微血管內的流動速度遠大于水分子在細胞內、外的擴散速度，因此代表灌注引起的回波衰減總是大于擴散引起的回波衰減，這是IVIM 成像能夠分離擴散和灌注信號的基礎。

IVIM 成像采用雙指數（擴散+灌注）模型，包括以下3 個序列：第1 個序列是對梯度回波信號不敏感的標準自旋回波序列；第2 個序列則額外施加了梯度脈沖，梯度因子b 值設置為0～200 s/mm2，該脈沖對灌注和擴散產生的回波衰減信號敏感，并且由灌注導致的回波衰減程度總是大于由擴散導致的回波衰減程度，此時衰減的回波信號內包含了灌注與擴散兩部分；第3 個序列與第2 個序列類似，只是施加的梯度脈沖強度更高，b 值為200～1 000 s/mm2，在該脈沖下，代表灌注的回波信號早已衰減殆盡，此時采集到的回波衰減信號僅代表水分子的純擴散部分[1-2]。

IVIM 成像的計算公式為Sb/S0＝（1－f）·exp（－bD）+f·exp[-b（D＋D*）]，公式中S0和Sb分別代表b=0 和特定b 值所對應的信號強度，f 為灌注分數，D 為組織中水的純擴散系數（真擴散），D*為灌注擴散系數（偽擴散）。因為公式為三元一次方程，要想解出D值、D*值以及f 值，就至少需要3 個b 值，這也是IVIM 成像需要3 個序列的另一原因。Le Bihan 等[1]還認為，當b 值超過1 000 s/mm2時，水分子擴散呈非高斯分布，此時需要用另一種方式（即擴散峰度成像）來對這種狀態下的水分子擴散進行評估。因此IVIM 成像的關鍵b 值包括4 個，即0、0～200 s/mm2中的1 個、200 s/mm2、200～1 000 s/mm2中的1 個，而為了使IVIM 結果更好地擬合人體組織，往往采用多個b 值進行成像[1-2]。

多b 值成像會導致掃描時間延長，而且由于不同研究b 值設定的大小和數量不同，可導致各項研究之間無法相互比較，難以形成統一結果。因此，控制誤差于可控范圍內，優化并統一b 值的大小和數量非常重要[4]。林等[4]在肝臟優化b 值的研究中挑選出16 個b 值，0 和800 s/mm2為必選的b 值，然后把其他b 值劃分為反映D 值組（b＞150 s/mm2）和反映D*值組（b≤150 s/mm2），利用排列組合計算每一種可能的亞組組合，再從中選擇出數量在4～15 個的最佳b 值組合，結果顯示，在滿足測量誤差的范圍內，最佳組合由b=0、15、150、800 s/mm2組成。曹等[5]對前列腺b 值進行研究發現，使用5 個b 值的組合掃描時間最短，而且能夠得到與全b 值組合類似的結果。孟等[6]對直腸癌高b 值（b＞1 500 s/mm2）的研究發現，隨著高b 值數目的減少，ADC、D、D*值及標準誤增加，f 值變化不明顯，但所有誤差均在允許范圍內，這表明b 值＞1 500 s/mm2對IVIM 成像的意義不大。因此，IVIM 可僅選擇4 個關鍵b 值進行成像，這樣可在滿足診斷需求的前提下縮短成像時間。但是，不同部位關鍵b 值不同，今后的研究應進一步對其篩選以達統一。

2 IVIM 成像在宮頸癌中的應用

已有研究[7-8]表明，傳統DWI 可根據水分子擴散受限程度對腫瘤組織進行鑒別，從而應用在宮頸癌的診斷、病理分類、分化程度、國際婦產科聯盟（federation international of gynecology and obstetrics，FIGO）分期、放化療療效評估以及淋巴結轉移評估等方面，但穩定性和可靠性欠佳。相較于DWI，IVIM成像能夠將組織中的純水擴散與微循環灌注分離，故有研究者將其應用在上述幾方面，研究其是否優于傳統DWI。

2.1 診斷 Lee 等[9]研究顯示，宮頸癌組的ADC 值、D 值、f 值均低于正常宮頸組，三者的受試者操作特征曲線下面積（AUC）分別為0.899、0.773、0.908。葉等[7]研究結果與之基本一致，上述三者的AUC 分別為0.848、0.762、0.872，表明IVIM 同DWI 均可用于宮頸癌的診斷；研究還顯示，正常宮頸及宮頸癌組織的ADC 值高于D 值，這是由于ADC 值受到灌注因素的影響，會低估組織內水分子的擴散受限程度，而IVIM 成像中D 值可以去除微循環血流的影響，故D 值可以更真實地反映組織內水分子擴散狀態。因此，與傳統DWI 相比，IVIM 能更準確地反映宮頸癌組織的低擴散和低灌注特性。

2.2 病理分類、分化程度 由于宮頸癌不同病理學類型對應著不同的治療方案，且腫瘤分化程度不一，對各種治療方法的耐受性和效果也存在差別，故了解宮頸癌組織病理學類型及分化程度有利于選擇臨床治療方式[10]。多項研究[11-13]將IVIM 成像應用于宮頸癌的病理學類型和分化程度的診斷研究，結果顯示D*值和f 值在不同腫瘤類型間差異有統計學意義（鱗癌D*值高于腺癌，f 值低于腺癌），且低分化腫瘤的ADC 值和D 值顯著低于高/中分化腫瘤。葉等[7]研究也顯示宮頸鱗癌組的ADC 值、D 值、f值均低于宮頸腺癌組，D* 值高于宮頸腺癌組，其AUC 分別為0.938、0.975、0.900、0.938?？梢?，IVIM成像能較DWI 更準確地反映宮頸癌不同組織類型及病理分化程度的微觀結構差異。IVIM 成像參數在腺、鱗癌間的差異可能與兩者的腺體含量及腫瘤血管分布差異有關；在不同分化程度中的差異可能與低分化腫瘤的細胞密度增加、組織結構紊亂、細胞外間隙結構扭曲、微循環灌注明顯等密切相關[14]。

雖然不同的研究均表現出較好的陽性結果，但由于不同研究采用的b 值數量以及大小不同，導致不同中心和研究之間無法進行比較，后續的研究方向應該是在規范及統一IVIM 成像掃描參數的前提下進行同質性比較，這樣才能得出可靠的閾值。

2.3 FIGO 分期 宮頸癌FIGO 分期根據癌組織生長浸潤情況分為Ⅰ～Ⅳ期。其中，＜ⅡB期者為局部早期，多采用手術治療，可保留病人的卵巢及陰道功能；≥ⅡB期者為局部進展期，多采用以化療為主的綜合治療[10]。目前對宮頸癌的分期主要依據高分辨力T2WI，但其對腫塊較大及Ⅱ期以上的宮頸癌分期診斷準確性不高；而IVIM 成像不僅可根據組織間水分子擴散的差異提高分期的準確性，還能對分期進行定量分析[8]。有研究[15-16]顯示，局部早期組的D*和f 值低于局部進展期組，但其余參數差異無統計學意義，表明D*值、f 值會隨著腫瘤體積以及浸潤程度的增加而增大。因為D*值、f 值代表腫瘤組織中的微血管數量，所以上述結果提示腫瘤血管豐富程度與腫瘤的生長及轉移密切相關，腫瘤微血管數量或可反映腫瘤生物學行為及預測病人預后。

2.4 放化療療效評估 局部進展期宮頸癌病人的治療首選同步放化療（concurrent chemoradiotherapy,CCRT）[10]，基于大小的實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumors,RECIST）是目前臨床評價療效的主要標準。由于腫瘤組織的功能變化往往早于其形態變化，所以DWI、動態增強（DCE）-MRI 等功能成像較RECIST 更具優勢[17]。鑒于IVIM成像同時具備DWI 和DCE-MRI 的優點，有研究者開始應用IVIM 成像來評估及預測宮頸癌CCRT 的療效。李等[18]研究顯示，CCRT 敏感組病灶治療中、治療后的ADC、D、f 值均高于不敏感組，3 個參數變化率與腫瘤消退率呈正相關，其變化均早于腫瘤大小變化；且治療前、后D 值變化率的診斷效能高于ADC 值；治療后D 值與治療前ADC 值均可作為預測宮頸癌CCRT 療效的獨立指標。Bian 等[19]研究顯示CCRT 敏感組病灶治療前的ADC 值、D 值明顯高于不敏感組。Kato 等[20]研究報道，當放療劑量為20 Gy 時，治療敏感組病灶的ADC 值、D 值、D*值、f值變化率均高于不敏感組，而當劑量為40 Gy 時，只有ADC 值變化率在2 組間差異有統計學意義，而且治療后2 周ADC 值以及治療后4 周ADC 值和f值判斷CCRT 療效的效能均較高[21]。另有研究[22-23]利用PET-MRI+IVIM 成像評估宮頸癌CCRT 療效及預測腫瘤復發，結果表明IVIM 參數均與腫瘤早期退縮率相關，其中，腫瘤治療前后D 值、f 值變化率是腫瘤早期退縮率的獨立危險因素，D 值變化率是無復發生存期的獨立危險因素之一。綜上，IVIM 參數及其變化率可以較好地評估和預測宮頸癌CCRT療效，診斷價值較DWI 更高，可獲得更準確的結果；但是不同研究間還存在差異，今后應增加樣本量、統一參數以進一步研究。

2.5 淋巴結轉移評估 淋巴結轉移是宮頸癌的重要獨立預后影響因素，2018 版宮頸癌FIGO 分期也首次將淋巴結轉移納入分期中[24]，因此治療前準確評估宮頸癌淋巴結轉移對臨床決策至關重要。已有研究[25]顯示DWI 及DCE-MRI 在鑒別淋巴結轉移中具有較高的價值，鑒于IVIM 成像的優勢，近年有研究者進行了宮頸癌淋巴結的IVIM 成像研究。Wu等[26]研究顯示宮頸癌轉移性淋巴結的平均D 值高于非轉移性淋巴結，平均f 值低于非轉移淋巴結；與淋巴結的短徑、長徑及短長徑比值類似，D 值與淋巴結轉移存在正相關，而f 值與淋巴結轉移存在負相關。Xu 等[27]利用PET-MRI+IVIM 成像鑒別宮頸癌淋巴結性質，結果顯示平均標準攝取值、最大標準攝取值、總代謝腫瘤體積、總病灶糖酵解與ADC、D、f值在轉移組和非轉移組之間差異均有統計學意義，診斷效能均較高；總代謝腫瘤體積、最大標準攝取值和D 值三者聯合判斷宮頸癌淋巴結性質的預測價值最高（AUC 為0.983）。但是，多項研究[27-29]顯示PET-MRI 與IVIM 成像參數之間僅存在弱相關或無相關性。綜上，IVIM 成像較DWI 判斷宮頸癌淋巴結性質的價值更高，但目前研究極少，而且由于以上研究均未做到影像淋巴結與病理淋巴結一一對應，故研究結果差異較大。因此，亟需進行宮頸癌淋巴結影像與病理一一對應的IVIM 成像前瞻性研究，得出更加可靠的結果，以指導臨床做出精準治療決策。

3 IVIM 成像與DCE-MRI 相關性

DCE-MRI 在評價組織血流灌注方面優勢顯著，現已應用于宮頸癌診斷、病理分類、分化程度及FIGO 分期判斷等方面[16，30]。由于IVIM 成像同樣可以定量描述組織的微循環灌注，而且具有無創性及無對比劑依賴性，對于不能使用對比劑的病人（如腎功能損傷和對比劑過敏者）更有意義，因此研究者們也進行了IVIM 成像和DCE-MRI 的相關性研究。Lee 等[31]研究顯示，f·D*和Ktrans、f·D*和振幅因子、f·D*和最大相對強化率、f 和時間信號強度曲線下面積之間存在顯著正相關。竇等[15]研究表明，f 值與kep值、Ktrans值均呈正相關，且f 值與kep值聯合應用能提高診斷效能（聯合應用的AUC 為0.898）?？梢?，IVIM 與DCE-MRI 的參數具有顯著的相關性。由于IVIM 的灌注參數與DCE-MRI 參數的診斷效能類似，因此IVIM 成像或可應用于無法進行DCEMRI 檢查的病人。但是，不同研究結論并不完全一致，因此有必要規范及統一IVIM 掃描參數并行進一步研究。

4 小結

IVIM 成像具有無創性評估宮頸癌組織中純水擴散與組織灌注的優勢，較傳統DWI 診斷價值更高。目前IVIM 成像應用于宮頸癌的研究，不同研究結果間存在差異，這與IVIM 的b 值數量及大小不統一有關。今后應加強IVIM 成像參數的優化以及在宮頸癌病理分類和分級中的應用研究，以便優化宮頸癌組織特征評估，精準指導臨床治療決策。