多模態功能成像對乳腺癌分子亞型預測的研究進展

仲將 常曉丹*

目前，乳腺癌高居女性最常見三大癌癥首位，約占女性新診斷癌癥的30%[1]。根據雌激素受體（estrogen receptor，ER）、 孕激 素受體（progesterone receptor，PR）、 人 表 皮 生 長 因 子 受 體 2 （human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）、Ki-67 增殖指數等免疫組化指標的表達情況將乳腺癌分為4個分子亞型：Luminal A 型 [ER 和/或 PR（＋）、HER-2（－）、Ki-67 低表達]、Luminal B 型[ER 和/或 PR（＋）、HER-2（±）、Ki-67 高表達]、HER-2 過表達型[ER 和PR（－）、HER－2（＋）、Ki-67 任意表達]和三陰型[ER和 PR（－）、HER-2（－）][2]。Luminal A 型乳腺癌臨床最常見，對內分泌治療敏感，而對化療欠敏感，且其復發率較低，預后最好；Luminal B型乳腺癌多見于高齡病人，對內分泌治療敏感，但敏感性不如Luminal A型，預后較好；HER-2過表達型，主要靠化療及靶向藥物治療，其預后不理想，治療后易復發；三陰型乳腺癌主要采用聯合化療，其預后不良[3]。不同分子亞型乳腺癌病人的治療方案及預后存在明顯差異，因此早期準確預測乳腺癌分子亞型對指導臨床治療及改善預后至關重要。乳腺X線攝影、二維超聲、MRI平掃等形態學影像研究[4-6]表明，Luminal A型和Luminal B型乳腺癌多表現為形態不規則、邊緣呈毛刺狀、邊界不清的腫塊或結節，二維超聲病灶后方回聲衰減；HER-2過表達型常伴有微鈣化，多中心病變和非腫塊樣病變多見，二維超聲病灶后方呈混合回聲；三陰型乳腺癌多為邊界清晰、圓形的單發腫塊，二維超聲后方回聲增強。乳腺癌分子亞型不僅與腫瘤形態結構影像相關，還與超聲彈性成像、超聲增強檢查、動態增強 MRI（DCE-MRI）、擴散加權成像（DWI）、MR 波譜（MRS）成像、正電子發射體層成像（PET）/CT等功能成像密切相關。本文就多模態功能成像與乳腺癌分子亞型的相關性研究進展進行綜述。

1 超聲功能成像與乳腺癌分子亞型

1.1 超聲彈性成像 超聲彈性成像是根據病變及周圍正常組織彈性系數的不同，在超聲顯示器上實時呈現不同色彩代表其不同硬度，從而判斷病變良惡性的一種技術。乳腺惡性病灶因其腫瘤間質膠原纖維增生、致密，其硬度較良性病變高，因此惡性病灶較良性病灶硬度大而彈性系數小。Zheng等[7]研究發現，ER（-）、PR（－）及 HER－2（－）乳腺癌剪切波彈性速度較高，三陰型及HER-2過表達型乳腺癌較Luminal型剪切波彈性速度高?？档萚8]通過對不同分子分型乳腺癌的多模態超聲特征和臨床病理對照研究發現，Luminal型乳腺癌剪切波彈性模量較低，而三陰型及HER-2過表達型乳腺癌剪切波彈性模量較高，該結果與Zheng等[7]研究結果一致。而Suvannarerg等[9]研究剪切波彈性成像定量參數與乳腺癌預后因子相關性時發現，乳腺癌超聲彈性硬度值與分子亞型之間無明顯相關性。目前，乳腺癌超聲彈性成像與其分子亞型之間的相關性暫無確切定論，有待于進一步研究。

1.2 超聲增強檢查 超聲增強檢查是在常規超聲的基礎上，通過肘靜脈注射超聲對比劑來增強人體的血流散射信號，實時動態觀察組織微血管灌注信息，評價器官功能狀態的影像檢查方法。該方法可以提高病變的檢出率，并有助于鑒別病變的良惡性。有研究[10]表明，乳腺癌超聲成像表現為快進，以高強化為主，增強后腫塊邊界不清、范圍擴大及內部充盈缺損等特征。高等[11]研究發現增強模式中Luminal A型以快進慢退多見，三陰型及HER-2過表達型以快進快退多見；三陰型的強化幅度以高強化為主，而Luminal B型及HER-2過表達型雖然也以高強化為主，但同時可見其他強化幅度；HER-2過表達型增強后邊界不清更多見；Luminal B型及HER-2過表達型以充盈缺損更為常見；三陰型增強后范圍擴大更為多見；Luminal B型的時間信號強度曲線 （time intensity curve，TIC）上升支斜率高于Luminal A型，HER-2過表達型的上升支斜率高于Luminal A型，三陰型上升支斜率高于Luminal A型。

2 功能MRI與乳腺癌分子亞型

2.1 DCE-MRIDCE-MRI可以通過TIC反映病灶的血流灌注情況，TIC分為3種類型：Ⅰ型 （漸增型）、Ⅱ型（平臺型）、Ⅲ型（流出型）。Ⅰ型曲線多見于良性病灶，Ⅱ型曲線時的惡性概率略多于良性，Ⅲ型曲線多見于惡性病灶。Montemezzi等[12]對453例乳腺癌病人行DCE-MRI檢查，分析其動態增強參數與乳腺癌分子亞型的相關性，結果表明Luminal A型乳腺癌較其他亞型乳腺癌所呈現的Ⅲ型曲線都要少。Wang等[13]研究顯示Luminal A型乳腺癌呈Ⅲ型曲線最少且HER-2過表達型乳腺癌呈Ⅲ型曲線最多，與Montemezzi等[12]的研究結果相似。DCE-MRI還可以通過容積轉移常數（Ktrans）、速率常數（kep）、血管外細胞外間隙容積分數（ve）等定量參數反映病灶的微循環情況。Ktrans為對比劑從血管腔轉移至血管外的速度常數；kep為對比劑從血管外轉移至血管腔的速度常數；ve反映血管外細胞外間隙占整個體素的容積比。惡性程度高的腫瘤新生血管豐富，血管通透性大，其 Ktrans及 kep值高，而 ve則相反[14]。 有研究[15]發現 ER、PR 陽性病人的 Ktrans、kep值低于ER、PR陰性病人，HER-2陽性病人的ve值高于 HER-2陰性病人；ER、PR 與 Ktrans、kep值呈負相關，HER-2與ve值呈正相關。

2.2 DWIDWI通過檢查組織中水分子運動及其運動變化，能夠檢測出組織內水分子運動受限有關的早期病變，并且可鑒別病變的良惡性。細胞外水分子擴散運動的快慢與細胞密度、細胞膜完整性等有關，水分子擴散快慢用表觀擴散系數（ADC）值來衡量。腫瘤區細胞密度大、細胞膜完整，水分子擴散受限，ADC值降低[16]。ER陽性乳腺癌ADC值低于ER陰性乳腺癌[17-18]。Ki-67高表達乳腺癌ADC值低于Ki-67低表達乳腺癌[19]。在4種分子亞型中，HER-2過表達型乳腺癌ADC值最高，且HER-2過表達型、Luminal A型、三陰型、Luminal B型乳腺癌的ADC值依次降低[19-20]。然而，最近的多中心研究[21]顯示乳腺癌分子亞型ADC值存在重疊現象，提示ADC值并不能預測分子亞型。這可能與各數據采集中心MR設備場強、掃描參數不同有關。

2.3 MRS成像 MRS成像是檢測活體內代謝和生化信息的一種無創技術，能從分子水平顯示良、惡性腫瘤之間的代謝物差異。乳腺癌細胞通過糖酵解獲取能量后產生大量的代謝產物，導致膽堿含量異常增高，因此在1H-MRS上大多數乳腺癌膽堿峰異常增高。Choi等[22]研究發現ER陰性、PR陰性乳腺癌膽堿峰高于ER陽性、PR陽性乳腺癌；Ki-67高表達乳腺癌膽堿峰高于Ki-67低表達乳腺癌[22-23]。三陰型乳腺癌膽堿峰較非三陰型乳腺癌高[12，24]。Choi等[25]的另一項研究發現，HER-2陽性乳腺癌甘氨酸峰、谷氨酸峰較HER-2陰性乳腺癌高；Luminal B型乳腺癌膽堿峰較Luminal A型高。目前乳腺癌MRS與其分子亞型的研究相對較少，有待于多中心大樣本進一步研究。

3 PET/CT與乳腺癌分子亞型

PET/CT利用正電子核素標記葡萄糖等人體代謝物作為示蹤劑，通過病灶對示蹤劑的攝取來反映其代謝變化，從而判斷病灶的良惡性，而CT提供病灶精確的解剖部位，PET/CT是PET和CT的完美結合。目前PET/CT最常用的示蹤劑為18F-氟代脫氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG），研究[26-28]發現三陰型、HER-2過表達型乳腺癌FDG最大標準攝取值（SUVmax）較高，Luminal B型乳腺癌SUVmax次之，Luminal A型SUVmax最小，這與三陰型、HER-2過表達型乳腺癌生長快，消耗葡萄糖多有關。除了示蹤劑18F-FDG，新型示蹤劑18F-氟雌二醇 （18F-fluorotamoxifen，18F-FES）、89Zr-曲妥珠單抗能夠分別識別ER陽性乳腺癌和HER-2陽性乳腺癌，為確定乳腺癌分子亞型提供有效信息，但目前此類示蹤劑主要用于評價乳腺癌的療效。

4 小結

目前乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤。乳腺癌分子亞型概念的提出為乳腺癌的個體化治療提供了新方向，因此了解超聲彈性成像、超聲增強檢查、DCE-MRI、DWI、MRS、PET/CT 等功能成像與乳腺癌分子亞型相關性，對早期準確預測乳腺癌分子亞型及指導臨床治療和改善預后至關重要。