人工智能技術在肝纖維化定量評價中的研究進展

曾鳳霞 陳衛國 秦耿耿*

肝纖維化是指各種急性或慢性肝損傷刺激肝星狀細胞產生膠原纖維，引起細胞外基質和膠原沉積等一系列病理及生理變化[1]。目前國際上常用的肝纖維化分期標準為METAVIR及Ishak評分系統，分別將肝纖維化分為F0-F4及F0-F6期，其中F0為無纖維化，F4或F6為早期肝硬化。當潛在的損傷因素如病毒性肝炎、脂肪肝、膽汁淤積等持續存在時，肝纖維化可發展為不可逆的肝硬化，從而明顯增加病人罹患肝癌的風險[2-3]。在肝纖維化及肝硬化早期及時對癥治療，可減慢、終止甚至逆轉病變進程[4]。因此，早期診斷肝纖維化對于防治肝硬化、肝癌具有重要意義。目前肝組織穿刺活檢仍是肝纖維化分期的金標準，但該檢查存在許多局限性，包括有創性、并發癥（如出血、感染、疼痛等）的發生風險、抽樣誤差及閱片者間偏倚等[5]。無創性診斷肝纖維化并進行分期成為臨床研究的重點。多種影像技術在肝纖維化的診斷中應用廣泛，基于CT、MRI、超聲等影像的人工智能方法在肝纖維化診斷中的應用也在日漸增多。

1 影像技術在肝纖維化定量評價中的應用

超聲、CT、MRI等常規影像診斷技術對晚期肝纖維化及肝硬化的診斷具有一定價值，但對早期肝纖維化的診斷價值有限。一些新的成像技術及序列，如超聲彈性成像、CT灌注成像、功能MR成像等，在一定程度上提高了肝纖維化分期的診斷準確性。超聲彈性成像能夠半定量、定量地對肝纖維化及其程度進行早期診斷。臨床上比較常用的有剪切波速度成像，如瞬時彈性成像（transient elastography,TE）、實時二維剪切波彈性成像 （two-dimensional shear wave elastography,2D-SWE）和實時組織彈性成像（real-time tissue elastography,RTE）等。多項研究[6-9]表明，超聲彈性成像對F2-4期肝纖維化的診斷價值優于普通超聲，但其測量結果可能受到體質量指數、肋間隙狹窄、肝炎、膽汁淤積等諸多因素的影響。CT灌注成像可通過血流灌注量化活體組織血流動力學情況。研究[10-11]顯示CT灌注成像能早期無創性評估肝纖維化的血流動力學改變，但采用不同的對比劑、注射流率及計算模型可能會影響灌注參數的測量結果。功能MRI包括擴散加權成像（DWI）、擴散峰度成像(DKI)及MR彈性成像（MRE）。DWI對早期肝纖維化的診斷價值有限，且受b值的影響較大[12-13]。DKI是DWI技術的延伸，DKI模型比DWI更有利于進一步了解肝臟中水分子的擴散狀態和組織顯微結構的復雜性，在肝纖維化分期中表現出更好的性能[14-15]。但是，目前DKI用于肝纖維化的研究尚未完全成熟，其在臨床上的應用價值尚需進一步探索[16]。MRE被證明是臨床最可靠的無創性肝纖維化診斷及分期方法，在輕度肝纖維化的診斷中具有較好的診斷效能[17]，但其測量是通過肝臟的硬度來反映纖維化的程度，一些干擾因素（如餐后狀態、伴脂肪變性、膽汁淤積等）會造成對肝纖維化分期的高估。

2 影像組學在肝纖維化中的應用

近年來，以影像組學和深度學習為代表的人工智能方法在醫學領域的應用日益廣泛，在疾病識別、病灶分類及分割等領域均表現出優異的性能[18-19]。影像組學以影像分析、特征提取、標簽篩選及模型構建為基礎，利用不同的影像特征直觀定量地描述病灶狀態，通過模型訓練的方法將病理或者基因結果相關聯，從而為臨床決策提供有力的影像學依據[20]。特征提取是影像組學的關鍵，在肝纖維化的研究中，最常使用的特征是肝臟影像的紋理特征，通過區分肉眼不可見的細微的紋理改變，從而對肝纖維化進行分期。

2.1 基于超聲的影像組學 Li等[21]基于常規超聲影像上肝臟回聲紋理的異質性進行影像組學分析，根據肝纖維化面積來量化肝纖維化程度，能夠準確地區分F0-3期和F4-6期肝纖維化，受試者操作特征（ROC）曲線下面積 （area under curve,AUC）高達98.5%，特異度為93.3%，敏感度為93.7%。但由于超聲檢查受到超聲醫師主觀因素影響，獲得的肝臟影像紋理的對比度、角度等變化較大，準確識別肝臟超聲影像的紋理存在困難。Acharya等[22]在常規B超影像的基礎上，利用二維輪廓變換，有效地從變換后的影像中提取紋理特征，并采用基于核判別分析的特征約簡技術和基于方差分析的特征排序技術相結合的方法，將影像劃分為肝纖維化的不同階段，準確度達91.46%，敏感度為92.16%，特異度為88.92%。

2.2 基于CT的影像組學 CT紋理分析是一種通過分析影像中像素或體素灰度的分布或關系來量化興趣區異質性的技術，Lubner等[23]發現CT紋理特征的改變與潛在的肝纖維化程度有關，其中峰度和偏斜度與肝纖維化的程度呈負相關，平均灰度強度和熵則呈正相關，而峰度和偏斜度的分類準確性較好，AUC值達到了0.86～0.87?；贑T增強影像的紋理分析能夠提高對不同程度肝纖維化的診斷能力，Daginawala等[24]從肝臟門靜脈期CT影像中篩選出19種不同的紋理特征（包括直方圖特征、灰度共生矩陣、法則特征等），這些特征能夠區分F0-2與F3-6、F0-3與 F4-6、F0-4與 F5-6期肝纖維化。 Pickhardt等[25]對469例丙型肝炎病人進行腹部CT和實驗室檢查，納入包括CT紋理特征在內的9個CT影像特征和2個實驗室檢查指標進行單因素Logistic回歸和多因素Logistic回歸分析，其中結合所有參數的模型診斷F2-4、F3-4和F4期肝纖維化的性能最高，AUC分別為0.928、0.956和0.972，該項研究表明，將多種關鍵的肝纖維化指標結合在一起的多參數模型能夠顯著提高肝纖維化的分期能力。

2.3 基于MRI的影像組學 MRI影像可顯示肝纖維化與正常肝實質之間的良好對比度，在紋理分析方面應用較為廣泛。House等[26]對肝纖維化病人的T2WI影像進行紋理分析，提取角二階矩、對比度、逆差分矩、和熵等14個紋理特征，發現不同的紋理特征在區分不同肝纖維化分期上性能不同，其中逆差分矩、差熵、和熵是鑒別肝纖維化和非肝纖維化的最佳紋理特征。在此基礎上，該研究將年齡、肝臟脂肪變等特征納入廣義線性模型，大大提高了模型對肝纖維化和非肝纖維化的鑒別能力，AUC值達0.91。改變回波時間可以改善影像的對比度進而提高模型的評估性能。同理，基于MRI增強影像的紋理分析也能進一步改善對肝纖維化的診斷及分期性能。有研究者[27]使用增強后的MR影像構建和驗證基于影像組學的肝纖維化分期模型，提取的組學特征包括一階特征（包括均值、標準差、偏度、峰度、熵、能量、均勻性和變異系數8個特征）和高階紋理特征（包括24個灰度共生矩陣特征和11個灰度游程矩陣特征）。在驗證集中，該模型在區分F2-4、F3-4、F4期肝纖維化的AUC值分別為0.91、0.87、0.88。此外，功能MRI序列在診斷肝纖維化中也有著獨特的優勢，對這些影像進行紋理分析也展現出優異的評估性能。Barry等[28]利用來自肝纖維化飲食小鼠模型的離體肝組織，從其DWI影像中提取了基于直方圖的、灰度共生矩陣和灰度游程步長的特征，研究結果證實，基于DWI影像的紋理特征與肝纖維化分期存在較強的相關性。

3 深度學習在肝纖維化中的應用

深度學習是通過計算機模擬人腦自動地學習數據各個層次的抽象特征，從而更好地反映數據特征。其本質是通過海量的訓練數據構建具有很多隱層的網絡，學習更深層次的特征，最終提升分類或預測的準確性[32]。

3.1 基于CT的深度學習 Yasaka等[30]基于CT增強門靜脈期影像構建深層卷積神經網絡（deep convolutional neural network，DCNN）模型，該研究納入了286例病人，結果顯示深度學習模型的肝纖維化評分與病理分期呈正相關（r＝0．48），診斷 F2-4、F3-4、F4期肝纖維化的AUC值分別為0.73、0.76和0.74，研究表明DCNN模型對于肝纖維化分期具有一定的診斷性能。Choi等[5]對7 461例病人進行研究得出類似的結論，深度學習系統對肝纖維化分期診斷準確度為79.4%，診斷 F2-4、F3-4、F4期肝纖維化的 AUC值分別為0.96、0.97及0.95。因此，基于CT增強掃描的深度學習模型對肝纖維化分期有較好診斷準確度、敏感度與特異度，通過增加病例數量，改善模型性能，可進一步提高肝纖維化分期的診斷性能。

3.2 基于MRI的深度學習 基于MRI的深度學習模型在肝纖維化分期中也展現出優勢。Yasaka等[31]應用增強MRI的肝膽相影像構建深度學習模型，其診斷 F4、F3、F2期肝纖維化的 AUC值分別為 0.84、0.84、0.85。 付等[32]將 ResNet-18 和 VGGNet-11 作為基本網絡架構構建深度學習模型，使用大鼠肝纖維化MR影像數據集進行不同程度的遷移訓練，并對大鼠的MRI影像進行多種預處理，ResNet-18模型診斷大鼠肝纖維化的最高準確度達到89.97%，VGGNet-11模型的準確度高達96.55%。

3.3 基于超聲的深度學習 Wang等[33]的一項多中心研究納入654例乙型肝炎病人，基于2D-SWE圖像構建了深度學習模型，并與2D-SWE、天冬氨酸-血小板比值指數 （aspartic acid-platelet ratio index,APRI)及基于4因子的纖維化指數 （fibrosis index based on the 4 factors，FIB-4）等的診斷性能做比較，結果顯示基于2D-SWE的深度學習模型診斷F2-4、F3-4、F4期肝纖維化的 AUC值分別為 0.97、0.98和0.85，總體表現優于2D-SWE和生物標志物。余等[34]基于354例肝纖維化病人的灰階超聲和2D-SWE圖像分別構建肝纖維化分期的深度學習模型和機器學習模型，以病理學診斷為金標準，模型訓練過程中均以灰階超聲及2D-SWE圖像上直徑為2 cm的興趣區為訓練對象，分通道進行訓練，其中深度學習模型在肝纖維化的分期性能均優于傳統的機器學習模型。

4 小結與展望

影像組學及深度學習等人工智能技術在肝纖維化分期中均表現出優異診斷性能，其中，由于深度學習技術并不局限于圖像的單個興趣區，特征的提取較傳統機器學習更完全，可達到更為優異的診斷性能。但是，這些模型對早期肝纖維化的診斷性能仍不夠理想，這可能是用于建立模型的早期肝纖維化的病例數量相對較少造成的；其次，深度學習模型的評估性能很大程度依賴于原始圖像對肝纖維化的鑒別能力。因此，在多數研究中，基于MRI、超聲彈性成像的深度學習模型的診斷性能優于基于CT成像的模型，通過增加病例數量，采用肝的自動分割技術、對原始圖像進行處理等方法，可以改善模型的診斷性能。

影像學定量評估肝纖維化分期具有無創、快速、客觀、可重復等優點，超聲彈性成像、功能MRI成像、CT灌注成像等在一定程度上可以診斷晚期肝纖維化，而人工智能技術與影像技術結合能夠更全面更深層次地分析圖像特征，減少了人工診斷主觀性所導致的誤差，進一步提高了對早期肝纖維化的診斷準確性，并有望成為診斷、監測肝纖維化、評估病人預后的有效方法，為臨床進行及時、有效治療提供重要依據。目前，關于人工智能技術評估肝纖維化分期方面的研究相對較少，構建的模型是否具有穩定的診斷性能，能否用于臨床診斷與檢測肝纖維化，能否適用于各個醫院的不同設備等問題仍需進一步研究。