銀屑病關節炎患者皮損進展與血清總IgE及IL-6、TNF-α水平的關系

桑雨婷　朱蕓　馬晶晶

[摘要] 目的 通過檢測銀屑病關節炎（Psoriaticarthritiss，PsA）患者血清免疫球蛋白E（Immunoglobulin E，IgE）及細胞因子IL-6（Interleukin-6）、TNF-α（Tumor necrosis factor-α）水平，探討皮損加重與Ⅰ型超敏反應的關系，尋找PsA的關節炎及皮損是否有關聯性。 方法 收集2019年1月1日～6月30日在濰坊市人民醫院風濕免疫科住院及門診確診為PsA患者50例，采用酶聯免疫測定法測定PsA患者皮損加重期血液中IgE及IL-6、TNF-α水平，作為疾病活動期指標，采集所選50例患者復診時皮損較前明顯緩解的血清IgE水平作為疾病穩定期指標，并進行相關性統計學分析。 結果 患者疾病活動期血清IgE水平較穩定期升高，差異有統計學意義（P<0.05）。疾病活動期IL-6、TNF-α水平高于正常值上限，兩個變量之間互相存在顯著弱相關關系（P<0.05，相關系數=0.343）?；顒悠贗gE與IL-6呈弱相關關系（P<0.05，相關系數=0.315），IgE與TNF-α，差異無統計學意義（P>0.05）。 結論 PsA患者皮損加重嚴重程度與血清IgE、IL-6、TNF-α水平升高呈正相關，三者均可反映疾病發展嚴重程度，PsA關節炎及皮損兩種癥狀之間有一定關聯性。Ⅰ型超敏反應是PsA患者皮損的病因之一，可以通過防止Ⅰ型超敏反應進而有效地進行臨床預防和治療。

[關鍵詞] 銀屑病關節炎;皮損/關節炎;IgE/IL-6/TNF-α;Ⅰ型超敏反應;預防和治療

[中圖分類號] R392.1? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2020）03-0012-04

[Abstract] Objective To investigate the relationship between skin lesion aggravation and type Ⅰ hypersensitivity and to find the association of arthritis and skin lesions in PsA by detecting the levels of serum immunoglobulin E （IgE）， and cytokines IL-6 （Interleukin-6）， TNF-α （tumor necrosis factor-α） in patients with psoriatic arthritis （PsA）. Methods Fifty patients with PsA were enrolled in the Department of Rheumatology and Immunology， Weifang People's Hospital from January 1 to June 30， 2019. The serum levels of IgE and IL-6， TNF-α in patients with PsA exacerbation， as indicators of disease activity period， were measured by enzyme-linked immunosorbent assay. The serum IgE level of the 50 patients with skin lesions significantly relieved at the time of follow-up was collected as the stable period index， and the correlation statistical analysis was performed. Results Serum IgE levels in patients with disease in active phase were higher than those in stable phase（P<0.05）. The levels of IL-6 and TNF-α in the active phase of the disease were higher than the upper limit of normal value， and there was a significant weak correlation between the two variables（P<0.05， correlation coefficient=0.343）. There was a weak correlation between IgE and IL-6 in active period（P<0.05， correlation coefficient=0.315）， and the difference in the correlation of IgE and TNF-α was not statistically significant（P>0.05）. Conclusion The severity of increased skin lesions in patients with PsA is positively correlated with the increase of serum IgE， IL-6 and TNF-α levels. All three can reflect the severity of disease development， and there is a certain relationship between PsA arthritis and skin lesion. Type Ⅰ hypersensitivity is one of the causes of skin lesions in patients with PsA， and can be effectively prevented and treated clinically by preventing type Ⅰ hypersensitivity.

[Key words] Psoriatic arthritis; Skin lesions/arthritis; IgE/IL-6/TNF-α; Type Ⅰ hypersensitivity; Prevention and treatment

銀屑病關節炎（Psoriaticarthritiss，PsA）是一種兼有炎性關節病及皮膚損害為主要臨床表現的自身免疫性疾病，常具有家族史，多于青壯年發病?？衫塾嬕粋€或多個關節損害，造成關節和周圍軟組織疼痛、腫脹、僵硬、強直甚至運動障礙。也可轉變成慢性關節炎及嚴重的殘疾，皮損是該疾病的重要診斷依據及患者就診的首要癥狀。常表現為鱗屑型皮膚損害，也有膿皰型銀屑病和紅皮病型，其中有35%的患者關節疼痛和皮膚損害有關聯，兩者嚴重程度往往趨于同時減輕或加重，隨著皮損癥狀的緩和，關節疼痛也會逐漸減輕。因感染造成的頻繁皮損頑固難治，易反復[1]。不僅給患者帶來病痛和經濟負擔，而且造成患者生活質量下降及心理障礙。PsA的真正發病率不詳，但近年來呈上升趨勢，其發病因素與遺傳、免疫和環境因子相關，但具體的病因和發病機制尚不明確。本研究針對患者疾病進展程度與血清免疫球蛋白E（Immunoglobulin E，IgE）及細胞因子IL-6（Interleukin-6）、TNF-α（Tumor necrosis factor-α）水平進行分析，探討PsA患者皮損發病原因與Ⅰ型超敏反應之間的聯系，為疾病的控制及治療提供新思路，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2019年1月1日～6月30日在濰坊市人民醫院風濕免疫科住院及門診確診為PsA患者50例，均符合銀屑病關節炎CASPAR的分類診斷標準[1]，其中男22例，女28例，年齡8～77歲，平均（45±15）歲，病程2～62年，50例患者均符合GRAPPA分型中的皮膚損害型，其中表現為鱗屑型皮膚損害型47例，膿皰型銀屑病型3例。HLA-B27陽性者13例。

1.2 方法

采集50例患者疾病活動期2管清晨空腹肘部靜脈血各3 mL，放入含有分離膠的真空黃頭管，一管用于檢測患者活動期血清IgE水平作為疾病活動期指標，另一管用于檢測細胞因子IL-6、TNF-α水平作為活動期指標。并采集50例患者疾病穩定期1管清晨空腹肘部靜脈凝集血3 mL用于檢測患者血清IgE水平作為疾病穩定期指標，標本采集過程均規范、標準。

運用化學發光免疫分析法（chemilu-minescence immunoassay，CLIA）及羅氏電化學發光免疫分析儀（ECLIA）測定血清總IgE;采用酶聯免疫吸附、微球和流式細胞分析于一體的AimPlex多因子檢測方法（ACEA Novo Cyte）檢測IL-6、TNF-α，檢驗過程中所有試劑均為試劑盒配套，正常參考值：IgE（0.00～100）IU/mL，IL-6（3.86～11.16）pg/mL，TNF-α（1.87～5.14）pg/mL。以上數據均來源于濰坊市人民醫院檢驗科及中心實驗室。

1.3 觀察指標

疾病活動期指標：患者因皮損較前加重來診，此次疾病嚴重程度評估[2]：BSA（體表面積）>10分，PSAI（銀屑病面積與嚴重程度指數）>10分。疾病穩定期指標：該50例患者復診時皮損較前緩解，此次病情評估：BSA>10分，PSAI<10分。

1.4 統計學方法

使用SPSS 25.0統計軟件進行分析，由于各組數據Z評分（Z-score）均大于1.96，所有原始計量資料呈非正態分布，用中位數M（P25～P75）表示，活動期和穩定期IgE水平采用秩和檢驗;相關性分析采用Spearman相關性分析，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 活動期IgE、IL-6、TNF-α及穩定期Ig-E檢測結果

活動期總IgE水平明顯高于穩定期，細胞因子IL-6和TNF-α在活動期也明顯高于正常參考上限（表1）。IgE水平秩和檢驗：P=0.005<0.05，認為疾病活動期與穩定期水平差異有統計學意義（P<0.05）。

2.2 活動期血清IgE水平與細胞因子IL-6、TNF-α水平相關性分析

IgE與IL-6、IL-6與TNF-α，P<0.05，變量之間互相存在顯著正相關關系，并呈弱相關關系。IgE與TNF-α，變量之間差異無統計學意義（P>0.05）。見表2。

表2? ?活動期血清總IgE水平與細胞因子IL-6、TNF-α水平相關性分析

注：*兩者之間呈弱相關

3 討論

銀屑病患者首次就診的首要原因是出現不同程度且反復發作的皮損，往往還未出現關節腫痛，活動受限等關節癥狀，大約20%～30%的銀屑病患者出現銀屑病關節炎（PsA）[3]，此時行影像學檢查可以發現骨破壞及骨侵蝕，患者關節破壞是不可修復的，所以，尋找皮損及關節癥狀之間共同的診斷指標極為重要，可防止疾病的進一步加重及不可逆改變。一些研究已經確定了與炎癥和軟骨或骨代謝相關的潛在可溶性生物標志物。PsA患者血清中TNF-α、IL-6水平明顯增高，并反映其病情的活動性，具有臨床指導意義[4，5]。

IL-6是一種多效細胞因子，主要通過膜（中性粒細胞和淋巴細胞）或可溶性（內皮細胞）白細胞介素-6受體發出信號。在IL-6和轉化生長因子-α（TGF-α）的存在下，原始的T細胞發育成Th17細胞[6]，并且可刺激T、B細胞生長和分化，促進細胞毒性T細胞（CTL）功能，誘導急性期反應蛋白（CRP）產生。血清IL-6（淋巴細胞和其他細胞產生的促炎細胞因子）在PsA患者和單純皮膚病患者中的含量更高，也可能直接導致銀屑病上皮中的表皮增生，并影響皮膚炎癥細胞的功能，且與受影響關節的數量相關[7]。經研究，銀屑病患者外周血中輔助性T細胞17（T helper cell，Th17）與調節性T細胞（regulatory T cell，Treg）細胞比例失衡，Th17/Treg比值顯著增高，促炎細胞Th17細胞及分泌的細胞因子IL-17、IL-6、IFN-γ（干擾素-γ）水平升高，而抑制性Treg細胞數量減少，分泌的抑制性細胞因子IL-10含量減低，誘發皮損區炎癥細胞、T淋巴細胞聚集浸潤、增生、致使銀屑病久治不愈[8，9]。銀屑病可描述為一種T細胞介導的疾病，具有多種細胞因子的復雜作用，從而導致了新的免疫調節療法的發展[10]。但在生物制劑治療方面，有研究證實抗IL-6療法對銀屑病無效或可誘發新發作的銀屑病樣疾病，美國俄勒岡醫學研究中心的弗里茨等通過在具有IL-6缺乏遺傳背景的小鼠中檢查IL-17驅動的銀屑病樣疾病。這些小鼠最初表現出發病較慢的皮膚病，但隨時間推移病情惡化，表明缺乏IL-6導致其他細胞因子的代償性促炎作用，最終加重銀屑病炎癥[11]。IL-6可反映疾病的嚴重程度及發展，但在治療方面卻與原本的想法背道而馳，因此這一研究為我們在以后治療方面提供了警醒與提示，其中未知的代償性促炎作用的細胞因子仍需進一步探索。

TNF-α產生炎癥反應方面有許多作用，例如刺激促炎分子[如IL-1、IL-6、IL-8、NF-κB（轉錄因子蛋白家族）]和黏附分子（例如，ICAM-1，P-selectin，E-selectin）。TNF-α參與全身過敏反應，增加血管內皮細胞的黏附分子的表達[12]。臨床試驗證實了新的抗TNF-α生物學治療銀屑病和PsA的療效。TNF-α/IL-23/IL-17軸是銀屑病和PsA主要病理機制，因此，抗TNF-α/IL-23/IL-17生物制劑對于治療銀屑病和銀屑病關節炎的皮膚和關節損傷非常有效。銀屑病關節炎患者皮膚中的白介素-17信號比滑膜中的白介素-17信號更上調，抗白介素-23/白介素-17藥物在治療皮膚損傷方面似乎優于抗TNF-α藥物。但抗TNF藥物在銀屑病關節炎中優于抗IL-23/IL-17藥物[13]。目前，英夫利昔單抗（IFX）、阿達木單抗、依那西普、戈利木單抗和妥珠單抗是用于治療PsA的五種抗TNF-α生物制劑。與傳統療法相比，抗TNF-α藥物在治療臨床方面（包括附著點炎、指/趾炎、關節疼痛和腫脹、軸向受累、指甲和皮膚損傷）以及減少影像學進展方面均顯示出更高的療效[14，15]，系統給藥的口服制劑如甲氨蝶呤和環孢素均具有良好效果，但對肝臟、腎臟和骨髓的毒性大，并且可致畸[16]。其中有一項前瞻性隨訪研究證實TNF-α阻滯劑抑制銀屑病性關節炎患者的關節影像學損害進展比甲氨蝶呤有效[17]。此外，抗TNF-α藥物已被證明在PsA中相當安全。

IgE為免疫球蛋白中的一種，主要由B細胞產生，Th2細胞可以促進免疫球蛋白IgE的產生。IgE在Th2細胞介導的免疫炎癥反應性疾?。ㄏ?、特應性皮炎、過敏性鼻炎）中起著至關重要的作用。在某些疾病中IgE的水平與疾病活動及嚴重程度有關，甚至和疾病的愈后有關。IgE水平升高是Th2免疫反應的典型標志，文獻報道，銀屑病患者血清中IgE水平明顯升高，且與銀屑病臨床類型相關，研究結果顯示紅皮病型銀屑病IgE水平升高最明顯，其次為膿皰型銀屑病，斑塊狀銀屑病[18]。變應原通過刺激活化Th2細胞而分泌IL-4、IL-6等白細胞介素及腫瘤壞死超家族的B細胞活化因子（BAFF）等細胞因子，誘導黏膜下固有層淋巴組織中的變應原特異性B細胞增殖分化成漿細胞，從而產生IgE等抗體參與皮膚超敏反應，這可能是皮損加重的誘因之一。銀屑病患者血清中非特異性炎癥標記物（包括觸珠蛋白、C反應蛋白和P選擇素）和促炎癥細胞因子（如IL-6、IL-8、IL-12、IFN-γ和TNF-α）水平升高[19]。

通過上述研究，三者均可作為評價疾病活動度的免疫學指標?？梢姍z測關節病變及皮損的生物標志物有部分是重疊的。目前生物制劑已經越來越廣泛地應用于臨床免疫性疾病的治療，通過生物制劑來同時治療反復頑固的PsA患者皮損及關節損害癥狀，并取得良好的療效;采取檢測患者過敏原并遠離變應原及脫敏治療，或應用藥物及免疫新療法來控制Ⅰ型超敏反應的發生，繼而控制PsA患者病情進展，也是一條治療新思路。

IgE檢測方便、快捷，是實驗室常見的檢驗項目，同時細胞因子檢驗還未得到廣泛普及，并且價格相對昂貴，考慮患者經濟情況及意向，目前細胞因子的檢測較少，這就限制了患者的病情評估、疾病控制和下一步的治療。所以IgE作為一種提示性指標可作為PsA病情發展及治療后評估的一項輔助檢查。但由于本研究樣本量少，而且易受到臨床環境的限制及干擾，所以仍需大樣本的采集和更多專業的科研人員進行實驗室研究，這將會對臨床的治療和診斷提供更準確的參考價值。

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（收稿日期：2019-10-08）