左心耳封堵術對非瓣膜性房顫患者預防卒中的安全性及有效性事件單組率的Meta分析

何偉喜　彭金華　劉志輝

[摘要] 目的 對LAAO在非瓣膜性房顫患者預防卒中治療的有效性和安全性事件進行Meta分析。 方法 以“left atrial appendage occlusion”和“atrial fibrillation”為關鍵詞檢索PubMed、EMbase、Cochrane數據庫，以“左心耳封堵術”和“心房顫動”為關鍵詞檢索萬方數據庫和CNKI數據庫篩選出2005年7月20日～2018年5月20日刊出的左心耳封堵術預防卒中的所有隨機對照試驗（RCTs），并進行篩選和評估，再采用STATA 8.0軟件進行Meta分析。結果 共納入16項研究，共2350例患者。Meta分析結果顯示，卒中事件發生率為1.5%（95%CI：0.9～2.1），心源性/神經源性死亡發生率4.8%（95%CI：0.1～9.5），裝置表面血栓形成發生率2.6%（95%CI：1.5～3.6），心包填塞發生率1.5%（95%CI：1.0～2.0），空氣/設備栓塞發生率0.8%（95%CI：0.3～1.4），大出血發生率2.1%（95%CI：1.1～3.1）。 結論 LAAO治療非瓣膜性房顫預防卒中效果較好、安全性較高、并發癥較少，值得臨床推廣應用。

[關鍵詞] 心房顫動;左心耳封堵術;有效性;安全性

[中圖分類號] R541.75? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2020）03-0019-06

[Abstract] Objective To conduct a meta-analysis of the effectiveness and safety of LAAO in the prevention of stroke in patients with non-valvular atrial fibrillation. Methods The PubMed，EMbase and Cochrane database were searched using the "left atrial appendage occlusion" and "atrial fibrillation" as the keywords. And the Wanfang database and CNKI database were searched using the "left atrial appendage occlusion" and "atrial fibrillation" as the keywords. All randomized controlled trials（RCTs）of the left atrial appendage occlusion for stroke prevention from July 20，2005 to May 20，2018 were screened and evaluated. And meta-analysis was performed using STATA 8.0 software. Results A total of 16 studies including 2350 patients were included. Meta-analysis showed that the incidence of stroke events was1.5%（95%CI：0.9-2.1）; the incidence of source/neurogenic death was 4.8%（95%CI：0.1-9.5）; the thrombotic rate of the surface of the device was 2.6%（95%CI：1.5-3.6）; the rate of pericardial tamponade was 1.5%（95%CI：1.0-2.0）; the rate of air/device embolization was 0.8% （95%CI：0.3-1.4）; the incidence of major bleeding was 2.1%（95%CI：1.1-3.1）. Conclusion LAAO is effective in the prevention of stroke in patients with non-valvular atrial fibrillation，with high safety and few complications. It is worthy of clinical application.

[Key words] Atrial fibrillation; Left atrial appendage occlusion; Effectiveness; Safety

心房顫動（atrial fibrillation，AF）是最常見的心律不齊，且患病率仍在增加[1]。大約30%的腦卒中患者因房顫發生卒中的風險是非房顫患者的4～5倍[1]。房顫引起的卒中嚴重影響患者的生活質量，且可導致患者殘疾甚至死亡。目前最常用的治療手段是口服抗凝藥物，但長期口服抗凝藥物會增加患者的出血風險，亦有部分患者存在抗凝禁忌或拒絕口服藥物治療，致使患者依從性差。

非瓣膜性房顫（Non-valvular atrial fibrillation，NVAF）患者的血栓90%形成于左心耳（Left atrial appendage，LAA）[2]。為了提高患者依從性和不增加出血風險的情況下降低卒中風險，研究者提出一種替代策略為左心耳封堵術（Left atrial appendage occlusion，LAAO）[3]。已有PROTECT-AF和PREVAIL 2項研究報道，LAAO治療相比于華法林為非劣效性，但主要安全性終點的非劣效性并未實現。為了更好地了解LAAO預防卒中的價值，特對LAAO在非瓣膜性AF患者中的有效性及安全性進行系統的回顧和Meta分析，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：（1）研究類型：LAAO治療非瓣膜性房顫有效性和安全性的隨機對照試驗及隊列研究;（2）研究對象≥20例，患者年齡≥20歲，隨訪時間≥2個月;（3）有房顫病史，且CHA2DS2-VASc評分≥2分或CHADS2評分>1分;（4）每項研究至少包括LAAO的有效性和安全性相關的結果。排除標準：（1）對已發表的數據進行二次分析;（2）與研究目的無關的文獻及基礎研究;（3）患者接受了心臟瓣膜手術或房顫消融術;（4）研究數據不完整者。

1.2 文獻檢索及篩選

以“left atrial appendage occlusion”和“atrial fibrillation”為關鍵詞檢索PubMed、EMbase、Cochrane數據庫，以“左心耳封堵術”和“心房顫動”為關鍵詞檢索萬方數據庫和CNKI數據庫，檢索時間2005年7月～2018年5月。審閱文獻摘要及全文，結合文獻納入排除標準進行篩選，最終提取資料包括：（1）文獻相關資料：文章題目、作者、文獻來源、發表日期;（2）研究對象的基本信息：研究對象的一般資料（年齡、性別、CHADS2評分或CHA2DS2-VASc評分）、同步治療的方法（阿司匹林、氯吡格雷、華法林等）、封堵器類型、隨訪時間和結果;（3）結局指標：LAAO治療非瓣膜性房顫有效性和安全性的相關事件，其中有效性相關事件包括隨訪期間出現的卒中、血栓形成、死亡等;安全性相關事件包括未安全植入、術中栓塞、心包填塞、心包積液、空氣/設備栓塞、術中大出血、術中猝死等。

1.3 文獻質量控制

采用MINORS（Methodological index for nonrandomized studies）標準對文獻質量進行評價，包括研究目的的明確性、納入患者的連貫性、數據收集的前瞻性、結局終點的符合性、終點指標評價的客觀性、隨訪時間的符合性、失訪率、樣本量估算、對照組選擇、對照時間、基線是否相同及統計學分析等12項指標。每項0～2分，最高分值24分，16分及以上表示所篩選文獻質量較高[4]。

1.4 統計學分析

采用STATA統計學軟件（Version 8，STATA，College Station，TX）進行Meta分析。應用固定效應模型和隨機效應模型分析LAAO治療非瓣膜性房顫預防卒中的安全性和有效性相關事件的異質性?？尚畔拊O置為95%，雙側檢驗，檢驗水準為α=0.05。

2 結果

2.1 文獻篩查結果

共計檢索到文獻1376篇，包括1156篇英文文獻和220篇中文文獻。逐層篩選后最終納入16篇文獻（2個RCT及14個cohort研究），篩選過程見圖1。

2.2 文獻質量評價結果

對納入的文獻根據MINORS標準進行評價，結果如下：所納入的14篇文獻均屬于高質量文獻，2篇屬于低質量文獻。

2.3 所納入研究對象的一般資料

共有2350例患者被納入分析，平均年齡約72歲，其中男性約占62.7%，2269例封堵器植入成功，成功率為96.6% 16項研究隨訪時間僅有1項低于6個月，13項隨訪時間超過12個月，15項研究描述了同步治療的方法，僅1項研究未描述。各項研究CHADS2評分見表1。

2.4 LAAO有效性相關事件

成功行左心耳封堵術的2269例患者共出現79例有效性相關事件，其中卒中事件38例，封堵器表面血栓形成事件26例，心源性/神經源性死亡事件15例，見表2。

2.5 LAAO安全性相關事件

所納入的16項研究中出現不同的安全事件109例，其中心包填塞47例，空氣/設備栓塞16例，大出血事件46例，見表3。

2.6? LAAO有效性相關事件單組率的Meta分析

卒中事件發生率統計學異質性檢驗=14.70，df=10，P=0.143，I2=32.0%，納入研究的11篇文獻異質性較弱，選用固定效應模型，合并率為Rate（卒中）=0.015，其95%CI：0.9～2.1;心源性/神經源性死亡事件發生率統計學異質性檢驗=7.23，df=2，P=0.027，I2=72.3%，納入研究的3篇文獻存在異質性，選用隨機效應模型，合并率為Rate（卒中）=0.048，其95%CI：0.1～9.5;裝置表面血栓形成事件發生率統計學異質性檢驗=4.27，df=6，P=0.641，I2=0.0%，納入研究的7篇文獻無異質性，選用固定效應模型，合并率為Rate（卒中）=0.026，其95%CI為：1.5～3.6。見圖2～4。

2.7 LAAO安全性相關事件單組率的Meta分析

心包填塞事件發生率統計學異質性檢驗=15.30，df=13，P=0.289，I2=15.0%，納入研究的14篇文獻幾乎不存在異質性，選用固定效應模型，合并率為Rate=0.015，其95%CI：1.0～2.0;空氣/設備栓塞事件發生率統計學異質性檢驗=8.31，df=7，P=0.306，I2=15.7%，納入研究的8篇文獻幾乎不存在異質性，選用固定效應模型，合并率為Rate=0.008，其95%CI為：0.3～1.4;大出血事件發生率統計學異質性檢驗=17.42，df=9，P=0.043，I2=48.3%，納入研究的10篇文獻存在異質性，選用隨機效應模型，合并率為Rate=0.021，其95%CI：1.1～3.1。見圖5～7。

2.8不同隨訪時間亞組分析各組年卒中事件單組率的Meta分析

當隨訪時間<12個月，卒中事件發生率不存在統計學異質性（I2=0%，P=0.355）;隨訪時間≥12個月，卒中事件發生率統計學異質性較弱（I2=23.4%，P=0.236）。選用隨機效應模型，合并率為Rate=0.017，其95%CI為：0.9～2.5;隨訪時間<12個月時，卒中發生率為0.007，其95%CI為：-0.2～1.7;隨訪時間≥12個月時，卒中發生率為0.02，其95%CI為：1.1～2.9。見圖8。

3討論

房顫是常見的心律失常，多見于心血管病患者，其主要并發癥是血栓栓塞人體重要器官，最大的危害是腦卒中[1]。華法林是預防房顫血栓的常用治療藥物，但因其出血并發癥、治療窗窄、與其他藥物及食物出現相互反應等現象，所以限制了其臨床應用。由于房顫患者血栓多分布在左心耳，因此對于華法林不耐受及抗拒長期口服華法林的房顫患者，可給予左心耳封堵術。此方法屬于微創術，創傷小、患者耐受度高。雖然國外有大量研究證明左心耳封堵術的有效性及安全性，但國內對此種方法的遠期療效研究報道較少[5]。為進一步探討其臨床效果，本研究通過嚴格篩選，最終納入16項共2350例進行左心耳封堵術的研究。各項研究對象均為房顫患者，但研究間存在臨床異質性，原因可能是研究對象的房顫類型、性別、年齡、所在地等存在差異。

諸多臨床隨機對照試驗證實左心耳封堵術在房顫預防腦卒中方面的安全性及有效性，其技術也在不斷發展，但也存在一定的不足。從左心耳封堵術的安全性及有效性相關事件統計結果可得出不良事件的異質性較大?？赡苁侵饕驗椴煌芯恐谢颊叩姆款濐愋?、種族、隨訪時間存在差異。同時還可能是樣品數量較少、研究者技術水平和操作熟練程度存在差異，從而導致不良事件的異質性較大。

心源性腦卒中是房顫最嚴重的并發癥?？诜鼓幬镱A防血栓栓塞存在依從性差、出血率高等問題，且價格昂貴，導致其應用的局限性。指南中明確指出對具有高血栓栓塞風險且長期口服抗凝藥物禁忌的患者可采用左心耳封堵術。有研究發現，左心耳封堵術縮短了P波寬度，減少了心房復極化的離散度，提示總體心房事件發生下降。另有報道指出左心耳可能有內分泌功能，保留左心耳進行封堵術可以減少液體潴留等并發癥。

本研究卒中事件發生率為1.5%、心源性/神經源性死亡發生率為4.8%及裝置表面血栓形成發生率為2.6%。在安全性相關事件中，心包填塞事件發生率為1.5%，空氣/設備栓塞事件發生率0.8%，大出血事件發生率2.1%。分析原因可能與小樣本低質量研究納入有關，提示臨床應提高手術水平，規范操作流程，術前詳細評估患者病情，并制定相關的預防措施，預防安全事件的發生。隨訪期卒中發生率結果顯示，隨訪期12個月內卒中發生率低于隨訪期>12個月的發生率。因此，延長隨訪期，卒中發生率不會隨著隨訪期的時間延長而顯著增加。

綜上所述，LAAO治療非瓣膜性房顫效果較好，未顯著增加相關并發癥，安全性相對較高，可作為治療非瓣膜性房顫預防卒中的治療方案。為進一步證實LAAO治療非瓣膜性房顫預防卒中的有效性及安全性，未來需要進行更多、更細致、多區域、多種族的隨機對照試驗。

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（收稿日期：2019-08-21）