TPO-Ab陽性亞臨床甲狀腺功能減退癥孕婦孕期治療臨床效果評價

倪 艷

廈門市婦幼保健院產科，福建廈門 361000

亞臨床甲狀腺功能減退癥（subclinical hypothyroidism，SCH），簡稱亞甲減，指多種原因引起的甲狀腺激素（TH）合成、分泌或生物效應不足所致的一組內分泌疾病，常常僅有血清促甲狀腺激素（TSH）水平輕度升高，血清甲狀腺激素（FT4，FT3）水平正常，患者多數無甲減臨床癥狀。有研究表明，盡管甲狀腺功能正常，亞臨床甲減的孕婦的后代智力發育仍然減慢[1]。有研究報道，SCH還是妊娠期糖尿病和妊娠期高血壓疾病的危險因素，對妊娠結局影響較大[2]。亞甲減患者的治療，應根據患者的具體情況而定，多采用左甲狀腺素鈉治療。而合并甲狀腺過氧化物酶抗體（TPO-Ab）陽性的患者即使沒有甲減臨床癥狀，因其發展為臨床型甲減的可能性較大，因此需要及時治療[3]。本研究擬通過回顧性分析在我院門診產檢篩查甲狀腺功能發現TPOAb陽性亞臨床甲狀腺功能減退癥孕婦孕期治療及合并癥、分娩方式比較，探討孕期使用左甲狀腺素鈉治療TPO-Ab陽性亞臨床甲狀腺功能減退癥的實際臨床效果及評價其臨床意義，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究收集2014年1月～2017年1月在廈門市婦幼保健院門診進行產檢篩查出TPO-Ab陽性的亞臨床甲狀腺功能減退癥并在本院住院分娩的110例孕婦。所有孕婦納入標準：（1）年齡20～35歲；（2）孕期篩查甲狀腺功能提示TSH升高、TPOAb陽性，未見臨床甲狀腺功能減退癥狀。排除標準：（1）明顯的肝臟、腎臟、心血管、呼吸系統或神經系統合并癥；（2）有甲亢病史治療后的恢復期；（3）服用多巴胺拮抗劑或含碘藥物等孕婦；（4）三維超聲檢查顯示有胎兒異常；（5）孕早期服用過有致畸作用的藥物；（6）對左甲狀腺素鈉藥物過敏。

根據孕期是否進行甲狀腺激素治療分為實驗組和對照組，實驗組68例，其中初產婦49例，經產婦19例，平均年齡（29.8±2.4）歲，體重指數（20.45±3.15）kg/m2；分娩結局：剖宮產21例，順產47例。分娩孕周39～41周，平均（39.05±1.25）周。對照組42例，其中初產婦28例，經產婦14例，平均年齡（30.1±3.0）歲，體重指數（21.17±2.51）kg/m2；分娩結局：剖宮產13例，順產29例。分娩孕周38～40周，平均（39.02±1.05）周。所有入組孕婦均具有高中以上學歷，生活范圍均在城市內。兩組孕婦的基本情況比較見表1。

表1 兩組孕婦基本情況比較

1.2 研究方法

本研究采用回顧性分析，所有患者與家屬均知情同意，并簽署知情同意書，經廈門市婦幼保健院倫理委員會批準。

根據孕婦孕期是否進行甲狀腺激素干預治療分為實驗組及對照組，入組孕婦均在孕早期篩查發現甲狀腺功能減退，TSH＞2.5mIU/L，TPO-Ab陽性，告知孕婦存在亞臨床甲狀腺功能減退癥，孕婦簽署知情同意書。實驗組給予甲狀腺素鈉治療，發現亞臨床甲減存在即開始口服左甲狀腺素鈉片，起始劑量50μg/次，一天1次，逐步增加劑量至一天2次，直至分娩后停藥。對照組孕期僅隨訪觀察，未予左甲狀腺素鈉片口服治療者。使用的左甲狀腺素鈉（德國默克公司，進口藥品注冊證號H20140052），規格50μg/片。使用化學發光免疫分析法檢測甲狀腺功能TSH、FT4、TPO-Ab，試劑盒為Abbott公司產品。

1.3 觀察指標

（1）兩組孕婦治療期間甲狀腺功能變化情況、妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病患病率以及分娩時剖宮產率。（2）兩組新生兒早產率、重度黃疸發生率以及吸入性肺炎患病率。

1.4 統計學處理

所有數據應用SPSS19.0統計軟件，采用χ2檢驗或者非配對t檢驗進行統計分析。以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組孕婦甲狀腺功能基本情況比較

實驗組和對照組孕婦體重指數、基線甲狀腺功能比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。見表2。

表2 兩組孕婦甲狀腺功能基本情況比較（TPO-Ab陽性）

2.2 兩組孕婦孕期合并癥發生率及剖宮產率比較

實驗組妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病發生率及分娩時剖宮產率分別為11.76%、17.65%、30.89%，對照組妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病發生率及分娩時剖宮產率分別為11.90%、16.67%、30.95%，兩組數據比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。

2.3 兩組孕婦甲狀腺功能比較

實驗組進行左甲狀腺素鈉片治療后，隨訪甲狀腺功能，TSH逐漸下降，FT4稍上升，與對照組治療后TSH數值比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表3 兩組孕婦妊娠合并癥、剖宮產率比較[n（%）]

表4 兩組孕婦治療前后甲狀腺功能比較（x ± s）

2.4 兩組孕婦分娩的新生兒出生后患病率比較

實驗組孕婦分娩的新生兒早產率、重度黃疸發生率及吸入性肺炎發生率分別為10.3%、14.7%、4.4%；對照組孕婦分娩的新生兒早產率、重度黃疸發生率及吸入性肺炎發生率分別為11.9%、14.3%、4.8%；兩組孕婦分娩的新生兒患病情況比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表5。

表5 兩組孕婦分娩的新生兒患病情況比較[n（%）]

3 討論

甲狀腺功能減退癥病因較復雜，多數由于結構或功能異常引起甲狀腺激素合成障礙，引起甲狀腺功能減退。SCH則由于甲狀腺激素合成或釋放有障礙，甲狀腺激素減少，則相應減少對促甲狀腺激素TSH的反饋抑制，引起TSH升高，升高的TSH刺激甲狀腺腫大、增生和代償性甲狀腺激素釋放增加，使血甲狀腺激素（FT4）恢復正常，但這實際上是在高TSH水平下維持的甲狀腺激素正常。SCH在育齡婦女中占4%～8%[4]。懷孕期間，為了滿足不斷增加的代謝需求，孕婦的甲狀腺功能和TSH數值低于未懷孕成人正常范圍。此外，由于妊娠時人絨毛膜促性腺激素（HCG）和TSH有交叉反應，HCG可以結合在TSH受體上并刺激甲狀腺激素的產生，共同導致垂體分泌TSH減少，特別是在妊娠前3個月[5]。甲狀腺功能可能會在懷孕期間發生變化，因此懷孕初期被診斷患有SCH的婦女最終可能會發展成明顯的甲狀腺功能減退癥或自發恢復正常甲狀腺功能。研究表明，亞臨床甲狀腺功能減退癥與不孕、不良妊娠結局或新生兒患病風險增加有關，可能會增加后代神經認知缺陷的風險[6]。同時內分泌激素水平變化也可導致體內胰島素、內皮素等水平異常，因此，SCH孕婦孕期發生妊娠期糖尿病或妊娠期高血壓疾病幾率明顯增加[7]。

2017年發布的最新ATA指南強烈建議使用實驗室或基于人群的妊娠特異性TSH參考值，推薦的TSH正常上限截斷值為4.0mIU/L，但仍然建議所有TSH濃度≥2.5mIU/L的孕婦應針對TPO-Ab狀態加以評估。因為免疫系統在懷孕期間受到抑制，甲狀腺抗體滴度在懷孕后半年平均減少60%[8]。在一項針對16 000例孕婦的大型前瞻性研究中，患有SCH的孕婦早產率與正常甲狀腺功能孕婦相比風險更高。還有，他們的后代更有可能因患有呼吸窘迫綜合征而被送入新生兒重癥監護室[9]。其他大型研究將甲狀腺功能正常女性與SCH女性進行了比較，懷孕期間甲狀腺功能變化也顯示出SCH與流產、早產、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病、子癇、胎膜早破、宮內生長受限、新生兒低出生體重等有關，TPO-Ab的存在似乎起到了協同作用[10]。來自中國的最近一項大型前瞻性研究顯示，與正常甲狀腺功能女性相比，SCH孕婦流產的可能性是正常甲狀腺功能女性的3.4倍，當這些婦女也有TPO-Ab陽性時，這種風險增加了兩倍[11]。

本實驗中兩組孕婦孕期妊娠期高血壓疾病和妊娠期糖尿病發生率間比較無明顯差異，分娩方式上兩組間比較差異也無統計學意義（P＞0.05）。在新生兒患病率方面，兩組新生兒出生后發生早產、重度黃疸、吸入性肺炎患病率之間比較差異也無統計學意義（P＞0.05）。實驗數據與文獻報道有所不同，考慮這可能與病例的選擇、樣本數量的大小以及不同醫院醫護人員的經驗、水平不同相關，我們選取的實驗病例檢測的SCH孕婦孕期TSH升高均在4mIU/L之下，合并TPO-Ab陽性并沒有增加母嬰并發癥發生率，考慮與實驗樣本例數較少也可能相關，仍需繼續增加樣本量以完善實驗數據分析。

而SCH的治療多采用左甲狀腺素鈉（L-T4）替代治療，從小劑量開始，初始劑量一般為50～75μg/d，逐漸加量，直至血清TSH達到正常水平。有證據表明，使用左甲狀腺素鈉治療TSH≤4.0mIU/L的SCH孕婦可以明顯減低流產或早產的風險，尤其可以改善那些利用人工生殖技術受孕的孕婦的妊娠結局[12]。周臣敏等[13]對320例孕早期孕婦進行甲狀腺功能篩查，并對篩查出的34例SCH患者進行藥物干預治療，結果發現治療組早產、胎兒生長受限的發生率（均為0）明顯低于未治療組（21.4%，14.3%）。研究表明[14]，針對SCH孕婦使用LT4治療規律口服1個月后，TSH可下降至2.5mIU/L，根據TSH調整LT4用量可以穩定TSH水平，但使用LT4治療組和未行藥物治療干預組在流產率、妊娠期高血壓疾病發生率、胎兒宮內窘迫發生率方面無顯著差異。

本研究結果發現TPO-Ab陽性的孕婦孕期進行左甲狀腺素鈉（LT4）治療和未用LT4治療，兩組孕婦僅在甲狀腺功能TSH比較上差異有統計學差異（P＜0.05），而在母嬰并發癥的發生率上無統計學意義，考慮與選取的病例數據檢測的SCH孕婦其TSH值在4mIU/L之下有關，已有一些Meta研究分析，提出TSH截斷值在4mIU/L之下，使用LT4治療對臨床意義不大，反而增加疾病治療負擔[15]。Yamamoto等[16]對3個隊列研究進行系統回顧和Meta分析認為：SCH孕婦孕期使用甲狀腺激素治療對孕婦的分娩結局、新生兒患病率、尤其是神經系統發育無有益的證據，臨床實驗的數據認為孕期使用LT4治療SCH孕婦意義不大。

因此，針對TPO-Ab陽性的亞甲減孕婦是否需要左甲狀腺素鈉LT4在孕期治療目前尚無定論，本實驗初步研究顯示TPO-Ab陽性SCH孕婦孕期給予LT4治療后，可顯著降低妊娠合并亞臨床甲減患者的TSH水平，使其維持在目標范圍內，對孕婦本人的甲狀腺功能穩定有利，而對孕期妊娠并發癥及分娩方式，新生兒的患病率方面影響不大。但實驗數據有限，且隨訪時間短，仍需進一步隨訪觀察嬰兒發育情況及孕婦自身甲狀腺功能進展情況。