2型糖尿病患者尿酸、同型半胱氨酸及炎性指標與動脈粥樣硬化的關系

史振仙，張金臣，王 敏，劉志勇，張德杰

(中國人民解放軍聯勤保障部隊第928醫院，海南 ?？?571159)

糖尿病是影響全球超過3.77億人健康的慢性疾病，以2型糖尿病(T2DM)發病較多[1-3].T2DM作為國內最高發的內分泌系統的疾病，易出現內分泌代謝紊亂，不僅引起血糖升高與胰島素抵抗，還能引發大血管病變以及微血管病變[4-5].既往有學者[6-7]發現：T2DM的大血管并發癥主要在確診糖尿病9 a后出現，以大中動脈粥樣硬化為主，其發病率約為20%，為T2DM患者的主要死因.尿酸(UA)、同型半胱氨酸(HCY)及炎性指標在大血管內皮損傷發展過程中發揮著重要作用，且為心腦血管疾病的危險因素[8-10].但上述指標在T2DM患者體內的代謝水平與動脈粥樣硬化的相關性缺乏文獻支持.頸動脈內-中膜厚度(IMT)通常被認為動脈粥樣硬化的早期標志物，與心血管病及危險因素相關.本文通過監測T2DM患者的UA、HCY、hs-CRP、IL-6、IL-10指標水平與頸動脈粥樣硬化的相關性，可為T2DM患者的動脈粥樣硬化的早期發現及臨床治療提供依據.

1 資料和方法

1.1 研究對象

收集2015年5月—2018年6月中國人民解放軍聯勤保部隊第928醫院門診及住院診治的T2DM患者200例，均符合2010年美國糖尿病協會頒布的診斷標準.采用彩色多普勒超聲檢測IMT值，依據IMT值將患者分為正常組(IMT厚度<0.9 mm)、增厚組(1.3 mm≥IMT厚度≥0.9 mm)、斑塊形成組(IMT厚度≥1.3 mm)，各組患者分別為65例、78例及57例.選擇同時間段正常健康體檢者80例設為對照組.正常組男35例，女30例，平均年齡(57.57±5.78)歲；增厚組男40例，女38例，平均年齡(58.36±4.42)歲；斑塊形成組男30例，女27例，平均年齡(59.13±4.93)歲；對照組男40例，女40例，平均年齡(58.99±6.01)歲.各組患者性別、年齡比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性.見表1.

納入標準：所有受試者臨床信息完整，依從性高；所有受試者及家屬均知情同意.

排除標準：繼發性糖尿病，有嚴重肝腎疾病、結締組織病、腫瘤、感染者.

1.2 研究方法

1.2.1 試驗方法

所有受試者均檢測血清中UA、HCY、hs-CRP、IL-6、IL-10指標水平，并進一步分析T2DM患者頸動脈粥樣硬化的危險因素.

1.2.2 頸動脈IMT的測定

所有受試者均保持安靜，仰臥位，采用GE-V2V13型彩色多普勒超聲儀(GE公司，美國)，探頭頻率10.0 MHz，從鎖骨內側端逐段開始對雙側頸總動脈、頸內動脈及頸外動脈進行檢測，橫縱向觀察頸動脈IMT二維超聲圖像.對于斑塊形成的受試者，需在鄰近病變部位1.0～1.5 cm處測定.每側頸動脈測量5次，雙側共10次，取平均值，則為頸動脈平均IMT值.

1.2.3 實驗室檢查

清晨采集所有受試者空腹血3 mL，3 500 r/min離心15 min，分離上清液并提取，采用日立7600全自動生化分析儀(日立高新技術公司，日本)及配套試劑盒檢測尿酸、同型半胱氨酸指標水平，所有操作規程均嚴格按照說明進行.同時采集3 mL空腹靜脈血于EDTA抗凝管中，充分混勻后以3 500 r/min離心15 min后提取上清液，采用ELISA法檢測血清hs-CRP、IL-6、IL-10水平(日立7600全自動生化分析儀，日本)，2 h之內完成所有檢測，嚴格按照試劑盒(西安寶信生物科技公司)說明書進行操作.

1.3 統計學分析

2 結 果

2.1 各組受試者臨床資料

正常組、增厚組、斑塊組中的T2DM患者與同期對照組中的健康體檢者在性別、年齡、身高、BMI、病程方面比較，差異均無統計學意義(P>0.05).見圖1.

2.2 各組受試者UA、HCY、IMT指標

各組受試者UA、HCY、IMT指標之間比較差異具有統計學意義(P<0.05).T2DM患者血清中UA、HCY及IMT值均較對照組升高；增厚組、斑塊組患者與正常組比較，血清中UA、HCY及IMT值均明顯升高；斑塊組患者血清中UA、HCY及IMT值均高于增厚組.上述所有差異均具有統計學意義(P<0.05).見圖2.

2.3 各組受試者血清炎性指標水平

各組受試者血清炎癥指標水平比較差異具有統計學意義(P<0.05).與對照組比較，T2DM患者血清中的hs-CRP、IL-6水平均顯著升高，而IL-10水平明顯下降，差異均具有統計學意義(P<0.05)；與正常組比較，增厚組和斑塊組T2DM患者血清中hs-CRP、IL-6水平均升高，IL-10水平下降，差異具有統計學意義(P<0.05)；斑塊組T2DM患者血清中hs-CRP、IL-6水平均高于增厚組，IL-10水平較增厚組降低，差異均具有統計學意義(P<0.05).見圖3.

2.4 T2DM患者頸動脈粥樣硬化相關影響因素的多因素回歸分析

將上述通過one-way ANOVA檢驗得出具有統計學意義的影響因素納入多因素Logistic分析中，將T2DM患者是否并發頸動脈粥樣硬化視為因變量，采用逐步回歸法進行篩選.分析結果表明：IL-10是保護因素，UA、HCY、hs-CRP、IL-6是導致T2DM患者頸動脈粥樣硬化發生發展的獨立危險因素.見表1.

表1 T2DM患者頸動脈粥樣硬化相關影響因素的多因素回歸分析

Tab.1 Multi-factor regression analysis of related factors affecting carotid atherosclerosis in T2DM patients

指標OR95%CI下限上限UA3.6672.1426.277HCY6.0173.21411.266hs-CRP1.8091.0773.040IL-61.3780.8522.229IL-100.7701.2470.475

3 討 論

T2DM在全球范圍內呈逐年增高的發病趨勢，可導致微血管及大血管病變，糖尿病人群較非糖尿病人群的大血管病變發生率顯著升高3～4倍，包括腎病、神經病變、動脈粥樣硬化(冠狀動脈粥樣硬化、腦動脈粥樣硬化及外周動脈粥樣硬化)[11-12].動脈粥樣硬化被視為其最嚴重的并發癥，約占T2DM患者80%的死亡率[13-14].動脈粥樣硬化是脂質代謝紊亂以及炎癥因子、氧化應激產物等炎癥反應中對血管內皮造成損傷的一系列病理過程.頸動脈粥樣硬化是早期反映心、腦血管疾病的嚴重程度的重要臨床指標，對研究分析頸動脈粥樣硬化的影響因素、預防及治療T2DM患者的大血管并發癥具有重要的臨床意義，通常將頸動脈內-中膜厚度(IMT)增厚作為頸動脈粥樣硬化的早期客觀指標.尿酸在脂質代謝、炎癥反應過程均發揮著一定作用，高尿酸血癥會促發炎癥反應，加速炎癥介質的釋放，同時能夠促進氧自由基的產生，并協助低密度脂蛋白修飾為氧化型低密度脂蛋白，多種氧化應激及炎癥反應產物造成的內皮損傷又加重了動脈粥樣硬化[15-16].同型半胱氨酸屬于含硫氨基酸，通常情況下在健康人體中含量較少，為蛋氨酸和半胱氨酸在體內代謝過程中的重要中間產物，可引起動脈內-中膜厚度增加，參與頸動脈粥樣硬化的發生發展過程[17-18].Hs-CRP是重要的急性期蛋白，在人體受損及產生炎癥反應時血漿濃度急速升高.IL-6、IL-10均是單鏈蛋白，主要由單核細胞、淋巴細胞與巨噬細胞等合成及分泌，正常人體血管內幾乎無表達，然而動脈粥樣硬化斑塊中檢測出相應的mRNA及蛋白質，參與人體免疫功能調節.

本研究結果顯示：T2DM患者血清中UA、HCY及IMT值均較健康體檢人群升高；增厚組、斑塊組患者與正常組比較，UA、HCY及IMT值均明顯升高；斑塊組患者UA、HCY及IMT值均高于增厚組，此結果進一步驗證了IMT與動脈粥樣硬化之間的關聯，可作為評估大血管病變的客觀指標.同時表明T2DM患者血清UA、HCY 兩項指標水平高于正常人群，并且隨著病變范圍及嚴重程度增加而增高，本結果與既往的研究[19]結果一致.既往文獻[19]報道了血清UA、HCY水平和IMT呈正相關，我們的Spearman相關性分析結果說明UA、HCY與IMT之間呈正相關，與既往研究較為一致.因此，UA、HCY表達水平可作為T2DM動脈粥樣硬化形成過程中的影響因素，且與大血管病變嚴重程度相關.在相關血清炎癥指標水平方面，既往研究[20-22]顯示炎性指標與頸動脈粥樣硬化的嚴重程度密切相關.本文結果提示T2DM患者血清中的hs-CRP、IL-6水平均顯著高于健康人群，而IL-10水平則相反，差異均具有統計學意義；同時hs-CRP、IL-6值在T2DM 3組患者中具有逐漸增高趨勢，即正常組<增厚組<斑塊組；IL-10表達水平在T2DM 3組患者中具有逐漸降低趨勢，即正常組>增厚組>斑塊組，且增厚組及斑塊組與正常組間的差異均具有統計學意義，增厚組與斑塊組間差異亦具有統計學意義，說明hs-CRP、IL-6、IL-10在動脈粥樣硬化斑塊的形成中都具有至關重要的作用.我們的Spearman相關性分析結果顯示：hs-CRP、IL-6與IMT之間呈正相關，而與IL-10之間呈負相關.說明T2DM患者的hs-CRP、IL-6的表達水平異常，并且隨著病情的不斷惡化而增高；然而IL-10的表達水平在血管病變早期較高且隨著病變發展而降低，這與我們預想的較為一致.所以動態測定UA、HCY、IMT、hs-CRP、IL-6、IL-10指標的變化情況，可及時判斷評估T2DM患者是否具有血管病變和發生趨勢，早期給予積極預防及診療措施，從而降低T2DM并發癥風險，提高生活質量.進一步對T2DM動脈粥樣硬化斑塊的形成具有統計學意義的上述影響因素進行Logistic回歸分析，發現UA、HCY、hs-CRP、IL-6是導致T2DM患者頸動脈粥樣硬化發生發展的獨立危險因素，而IL-10為斑塊發展過程中的保護因素，進一步說明UA、HCY、hs-CRP、IL-6表達水平對動脈粥樣硬化斑塊形成的作用較大，未來需行大樣本隨機前瞻性的臨床研究來明確對UA、HCY、hs-CRP、IL-6的早期干預是否能夠逆轉或延緩斑塊形成，亦需進一步驗證IL-10的保護作用，并且開發針對T2DM相應的新型靶向藥物.

綜上所述，UA、HCY、IMT、hs-CRP、IL-6、IL-10可作為T2DM頸動脈粥樣硬化性斑塊形成的重要指標，其中UA、HCY、hs-CRP、IL-6與大血管病變關系較密切，可促進頸動脈粥樣硬化的形成及發展，IL-10的作用則相反，對糖尿病大血管并發癥的預防和治療具有一定的臨床意義，早期降低血清中上述指標表達水平可能對預防及延緩T2DM大血管病變有一定臨床價值.