微生態制劑聯合恩替卡韋治療乙型肝炎肝硬化的臨床療效

那妍，婁憲芝

（沈陽醫學院附屬中心醫院感染科，沈陽 110024）

肝硬化可以由不同病因引起，是以肝組織彌漫性纖維化、再生結節和假小葉形成為特征的慢性肝病。在我國，乙型肝炎病毒感染是引起肝硬化的主要病因之一，是肝硬化甚至肝癌發生的獨立危險因素，可對人們的生命、健康造成嚴重的影響。目前，乙型肝炎肝硬化的主要治療策略是抗病毒聯合保肝及對癥治療。恩替卡韋作為核苷類似物，是《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版）推薦的乙型肝炎抗病毒首選藥物之一［1］，可有效抑制乙型肝炎病毒復制，延緩乙型肝炎病情惡化。微生態制劑為近年來在乙型肝炎肝硬化患者治療過程中應用的輔助用藥，可改善腸道菌群環境，減輕炎癥反應，減少內毒素合成，有利于肝硬化患者病情恢復。有研究［2］表明，乙型肝炎肝硬化患者在抗病毒、對癥治療的同時聯合應用微生態制劑，可進一步改善患者肝功能和肝纖維化情況，提高治療有效率。本研究采用雙歧桿菌四聯活菌片聯合恩替卡韋治療乙型肝炎肝硬化，探究聯合治療的臨床療效。

1 材料與方法

1.1 研究對象

選取2017年1月至2018年12月我科門診收治的80例乙型肝炎肝硬化患者作為研究對象，均為初次治療患者，年齡25～60歲，所有患者均簽署知情同意書。將患者隨機分為實驗組和對照組，每組40例。實驗組中男性23例，女性17例，平均年齡（47.59±5.24）歲；對照組中男性25例，女性15例，平均年齡（48.16±6.21）歲。2組患者一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞ 0.05）。

1.2 納入與排除標準

納入標準：（1）根據患者病史、體征、腹部彩超、肝功能等資料，符合乙型肝炎肝硬化的診斷標準；（2）乙型肝炎病毒DNA（hepatitis B virus DNA，HBV-DNA）＞104copies/mL；（4）谷丙轉氨酶（glutamic-pyruvic transaminase，ALT）＞70 U/L；（4）總膽紅素（total bilirubin，TBIL）＞34.2 μmol/L。

排除標準：（1）非乙型肝炎病毒引發的肝硬化患者；（2）2周內使用過抗病毒藥物、抗生素或免疫調節劑的患者；（3）孕期及哺乳期婦女；（4）合并肝性腦?、蚨纫陨?、肝腎綜合征、消化道出血患者。

1.3 治療方法

對照組患者服用恩替卡韋分散片（江蘇正大天晴股份有限公司，國藥準字H20100019），1次/d，0.5 mg/次，睡前口服。實驗組患者在服用恩替卡韋分散片（同對照組）基礎上服用微生態制劑，微生態制劑藥物為雙歧桿菌四聯活菌片（杭州遠大生物制藥有限公司，國藥準字S20060010），3次/d，3片/次，口服。實驗組和對照組患者均在連續治療6個月后評定療效。

1.4 監測指標

（1）治療后厭食、腹脹、乏力等臨床癥狀改善情況；（2）治療前后HBV-DNA水平，采用定量PCR方法檢測；（3）治療前后肝功能指標ALT、谷草轉氨酶（glutamic-oxalacetic transaminase，AST）、TBIL水平，采用全自動生化檢測儀檢測；（4）治療前后肝纖維化指標透明質酸（hyaluronic acid，HA）、Ⅲ 型前膠原（procollagen Ⅲ，PCⅢ）、層黏蛋白（laminin，LN）水平，采用化學發光法檢測。

1.5 統計學分析

應用SPSS 17.0軟件對數據進行統計分析。計量資料的比較采用t檢驗，計數資料的比較采用χ2檢驗。P＜ 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前后2組患者臨床癥狀的比較

治療前，2組患者腹脹、厭食、乏力等主要臨床癥狀發生率相似，差異無統計學意義（P＞ 0.05）；治療后，2組患者腹脹、厭食、乏力癥狀的發生率均較治療前明顯降低，差異有統計學意義（P＜ 0.05）；治療后，實驗組臨床癥狀的發生率比對照組降低更明顯，差異有統計學意義（P＜ 0.05）。見表1。

2.2 治療后2組患者HBV-DNA轉陰率比較

表1 治療前后2組患者臨床癥狀的比較［n（%）］Tab.1 Comparison of incidences of clinical symptoms between the two groups ［n（%）］

治療后，實驗組患者HBV-DNA 轉陰30例，轉陰率為75.0%；對照組患者轉陰27例，轉陰率為67.5%。治療后2組比較，轉陰率的差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.3 治療前后2組患者肝功能的比較

治療前，2組患者AST、ALT、TBIL水平的差異無統計學意義（P＞ 0.05）；治療后，2組患者的AST、ALT、TBIL水平均較治療前明顯下降，差異均有統計學意義（P＜ 0.05），且實驗組患者AST、ALT、TBIL水平明顯低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表2。

2.4 治療前后2組患者肝纖維化指標的比較

治療前，2組患者LN、PCⅢ、HA水平的差異無統計學意義（P＞ 0.05）；治療后，2組患者LN、PCⅢ、HA水平均較治療前明顯下降，差異均有統計學意義（P＜ 0.05），且實驗組患者LN、PCⅢ、HA水平明顯低于對照組，差異均有統計學意義（P＜ 0.05），見表3。

3 討論

乙型肝炎病毒引發機體肝細胞損傷是導致肝硬化、肝癌發生的主要病因［3］，乙型肝炎病毒的持續復制影響機體的免疫功能，在淋巴細胞清除乙型肝炎病毒的過程中，病毒亦不斷損害肝細胞，引起肝臟慢性炎癥，進而導致患者最終發展為肝硬化及肝癌［4-5］。恩替卡韋作為核苷類抗病毒藥物，可使HBVDNA復制得到有效抑制，對肝細胞起到保護作用［6-7］，具有較低的變異率、耐藥率及不良反應發生率，且具有較高的安全性［8］，是目前乙型肝炎肝硬化患者抗病毒治療的主要手段之一。

表2 治療前后2組患者肝功能的比較Tab.2 Comparison of liver function between the two groups

表3 治療前后2組患者肝纖維化指標的比較Tab.3 Comparison of hepatic fibrosis index between the two groups

同時，乙型肝炎肝硬化患者由于腸道清除能力下降、腸蠕動減慢，導致內毒素水平增加、腸黏膜通透性增加，使腸道成為潛在致病菌的有利棲息地；由于溶菌酶、補體分泌減少，導致腸黏膜變薄、瘀血水腫，局部抵抗力下降，使腸道微生態環境改變，條件致病菌加速生長；由于長期營養不良和抗生素的應用，使腸道菌群改變［9］。雙歧桿菌四聯活菌片含有雙歧桿菌、乳桿菌等生理性細菌，以上成分可以形成天然的腸道生物屏障，修復受損的物理屏障，降低腸黏膜通透性，抑制炎癥反應，阻止細菌移位，恢復宿主腸道的健康平衡狀態［10］，對改善肝硬化患者預后具有重大意義。

本研究結果顯示，微生態制劑雙歧桿菌四聯活菌片與恩替卡韋聯合治療以及恩替卡韋單藥治療均能使HBV-DNA轉陰率及肝功能改善，但2種治療方法的HBV-DNA轉陰率無統計學差異，表明這2種治療方法對乙型肝炎肝硬化患者的治療均有效。

同時本研究發現，實驗組乏力、厭食、腹脹改善情況優于對照組（P＜ 0.05），實驗組AST、ALT、TBIL水平低于對照組（P＜ 0.05），提示恩替卡韋聯合微生態制劑可以進一步營養肝臟，促進肝功能恢復?？紤]其原因為雙歧桿菌四聯活菌片可直接補充人體腸道所需正常菌群，抑制腸道致病菌過度繁殖，降低腸源性內毒素水平，重新建立腸道的微生態平衡，促進機體營養吸收，幫助合成機體所需維生素，進而對激發人體免疫力具有良好的功效。

此外本研究發現，實驗組HA、LN、PC-Ⅲ 水平均低于對照組（P＜ 0.05），與趙云等［2］的研究結果一致。有研究［11］表明，LN、HA、PCⅢ 值的變化與肝纖維化程度緊密相關。HA是細胞外基質的一種高分子多糖，由間質細胞合成，在肝臟內皮細胞攝取、降解，肝臟受損后會導致HA合成增加、降解減少，血中HA水平升高，故HA是反映肝纖維化程度的重要指標［12-13］。LN由內皮細胞合成，在細胞間黏連中起作用，正常體內LN水平較低，當發生肝纖維化時，肝竇內的LN明顯沉積，血中LN水平亦升高［14］。膠原蛋白在肝硬化時含量由正常的10%升至50%，且肝硬化早期以Ⅲ型升高為主，故PCⅢ被認為是監測肝硬化的血清學指標之一［15］。本研究結果提示，恩替卡韋聯合微生態制劑治療對延緩肝纖維化病程具有一定的臨床意義。

綜上所述，恩替卡韋聯合微生態制劑治療乙型肝炎肝硬化患者具有顯著臨床療效，可進一步改善肝功能及延緩肝纖維化進展，相較于恩替卡韋單藥治療，效果更加顯著。