局部晚期乳腺癌新輔助化療十年療效評價與影響因素分析

胡 晨,賈志龍,魏曉晨,朱立勤

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，其發病率在全球呈上升趨勢。最新數據顯示，乳腺癌位居我國女性常見癌癥的首位，粗發病率為41.82/105[1]。盡管隨著影像學檢查手段的推陳出新，早期乳腺癌的檢出率有所提高，但在我國仍然有1/4的患者就診時即為局部晚期乳腺癌[2]。新輔助化療(neoadjuvant or primary chemotherapy, NC或PcT)，是指在非轉移性腫瘤進行局部治療前所采用的全身性細胞毒性藥物治療，已經成為局部晚期乳腺癌的標準治療方案[3]。由于新輔助化療的療效評價及對預后的影響等方面仍然存在爭議，本研究分析十年隨訪結果，旨在探討乳腺癌新輔助化療十年療效及其影響預后的因素。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 收集某三甲醫院2006-01至2008-12接受新輔助化療的女性乳腺癌190例患者的資料。納入標準：一般情況良好且具有可測量病灶的臨床分期為ⅡB～Ⅲ期的初次就診患者；臨床病理資料完整；新輔助化療前未接受其他任何治療；至少完成2個周期的蒽環類和(或)紫杉類為主的新輔助化療，且化療后均接受了局部的手術治療。排除炎性乳癌、原發性雙側乳癌及初次就診存在轉移的患者等。

1.2 病理結果判斷 免疫組化技術檢測ER、PR、Her-2及Ki-67，Her-2表達為(++)以上的患者進行FSIH檢測。ER和PR陽性定義為免疫組化染色陽性細胞百分比≥10%；Her-2陽性定義為免疫組化染色結果(+++)或FSIH檢測呈陽性。Ki-67≥15%為陽性，Ki67<15%為陰性。乳腺癌的分子分型標準參照2011年St.Gallen共識進行。病理完全緩解(pathological complete response，pCR)指在單純乳腺無浸潤性癌成分或者殘存導管內癌成分，無論淋巴結是否受累。

1.3 隨訪情況 采用電話、門診和住院相結合的方式進行隨訪，無病生存時間的定義為從病理確診至首次出現陽性事件(局部復發、遠處轉移、死亡)，或者隨訪終止的時間?？偵鏁r間為從病理確診至患者死亡或者隨訪終止的時間。

1.4 統計學處理 采用SPSS16.0軟件進行數據的統計分析。單因素分析采用χ2檢驗，繪制生存曲線，應用Kaplan-Meier法分析并行Logrank檢驗，采用Cox回歸進行多因素分析。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 臨床病理特征 190例局部晚期乳腺癌患者，中位年齡48歲(23～72歲)。臨床TNM分期ⅡB期76例，Ⅲ期114例；腋窩淋巴結陽性120例。手術方式：改良根治術118例，根治術70例，保乳手術2例。一線化療方案選擇蒽環類+紫杉類聯合144例，選擇蒽環類為主的46例。免疫組化顯示：ER陽性87例，PR陽性83例，HER-2陽性23例，Ki-67表達率≥15%者165例。分子分型包括：Luminal A 型8例，Luminal B型93例，Her-2過表達型24例，basal-like型58例，不詳者7例。

2.2 影響pCR的相關因素分析 190例局部晚期乳腺癌患者新輔助化療后達病理完全緩解者共22例(11.58%)。單因素分析顯示：pCR與Ki-67表達水平、化療方案及Luminal分型相關(P均<0.05，表1)。多因素分析顯示：Ki-67的表達水平是影響新輔助化療后患者達到病理完全緩解的獨立因素(P均<0.05，表2)。

2.3 預后情況 190例患者中位隨訪時間122個月(11～166個月)，10年總生存率為56.3%，隨訪期間發生復發轉移87例，遠處轉移最常見受累器官依次為骨、肺、肝及對側乳腺，其次還包括鎖骨上淋巴結轉移、腦轉移等。10年隨訪結束時共死亡88例，其中5例為非乳腺癌相關性死亡。

表1 pCR與乳腺癌患者臨床病例特點的單因素分析

表2 影響乳腺患者新輔助化療pCR的多因素分析

Luminal型乳腺癌患者在新輔助化療后預后較Her-2過表達型和basal-like型乳腺癌患者好，且差異有統計學意義(P均<0.05)。三種亞型乳腺癌患者10年無病生存率分別為62.0%、44.4%和44.6%(圖1)；10年總生存率分別為63.9%、50.0%和46.2%(圖2)。

圖1 乳腺癌患者新輔助化療后的10年DFS生存曲線

圖2 乳腺癌患者新輔助化療后的10年OS生存曲線

2.4 影響乳腺癌患者預后的因素 單因素分析顯示，臨床TNM分期、病理TNM分期、pCR、ER狀態、PR狀態、Ki-67表達水平及Luminal分型均與患者的生存情況相關(表3)。多因素分析顯示，pCR是新輔助化療乳腺癌患者預后的獨立影響因素(P<0.05，表4)。

表3 影響乳腺癌患者預后的單因素分析

表4 影響乳腺癌患者預后的多因素分析

3 討 論

新輔助化療不僅可以早期抑制腫瘤的亞臨床轉移病灶，減少腫瘤的轉移和復發，還有助于評估化療方案的敏感性，同時可以縮小原發灶的大小從而提高手術的可能性。新輔助化療已經在多種腫瘤的治療中得到廣泛應用[4, 5]。

3.1 pCR與新輔助化療 目前，國際上常用病理完全緩解率來評價新輔助化療后患者的療效，多數的研究認為新輔助化療后達到病理完全緩解的患者具有更長的生存期。但是也有學者持反對態度，他們認為乳腺癌的分子分型對患者的預后影響更大[6]。早期乳腺癌試驗協作組(EBCTCG)對10個隨機試驗的長期隨訪結果進行了薈萃分析發現，與同等大小腫瘤但是未接受新輔助化療直接保乳手術的患者相比較，新輔助化療后再保乳的患者局部復發率更高(15.9%vs21.4%)，但是在遠處轉移率、乳腺癌相關死亡率和任何原因死亡率三個方面未見差異[7]。本研究對象為局部晚期的乳腺癌患者，隨訪期間共出現乳腺癌相關性或死亡事件83次，分析發現：病理完全緩解對患者預后具有獨立影響，這與大多數研究結論一致。

3.2 Ki67與新輔助化療 最早的乳腺癌分子分型是根據雌激素受體，60%～70%的患者為雌激素受體陽性，這部分患者通常對內分泌治療敏感，預后相對較好。近年來，Ki-67成為又一重要的分子生物學指標，可以有效評估乳腺癌細胞的增殖，在一定程度上影響了患者的預后[8]。一項絕經后女性雌激素受體陽性乳腺癌新輔助治療的替代方法研究的Ⅲ期臨床試驗顯示：Ki67增殖指數可以作為乳腺癌新輔助芳香化酶抑制藥治療期間和之后是否需要化療的決策工具[9]。Ki-67是評估乳腺癌細胞增殖的有效指標，表達Ki-67的細胞增殖更加活躍、惡性度更高，本研究通過單因素和多因素分析均發現，Ki-67是影響乳腺癌新輔助化療后病理完全緩解的獨立因素。

關于Ki-67表達率的節點還沒有統一的認識[10]。本研究中Ki-67的節點設置為15%，是參照2011年St.Gallen共識中乳腺癌分子分型的標準。Yoshioka等[10]發現，Ki-67的高表達與乳腺癌患者的總生存期和無病生存期較短有相關性。Luporsi等[11]認為，Ki-67表達率高的患者對化療更加敏感，因此更容易在新輔助化療中獲得病理完全緩解，但是與患者的長期預后并無相關性。本研究發現高表達Ki-67的乳腺癌患者更容易在新輔助化療中獲得病理的完全緩解，但是十年總生存率和無病生存率卻低于Ki-67低表達的患者。Darwito等[12]發現，有一種多元不飽和脂肪酸OMEGA-3可以降低Ki-67的表達，改善局部晚期乳腺癌患者的預后。同時，還有研究提示，新輔助化療本身有可能改變Ki-67的表達水平，而這種變化的差異可以提示患者的預后[13]，這也提示我們同時評估Ki-67的絕對值和相對值可能更加有助于對患者預后的預測。

3.3 分子分型與新輔助化療 根據患者ER、PR、HER-2和Ki-67表達情況不同進行Luminal分型，需要說明的是由于有研究提示新輔助化療可能會改變腫瘤的受體表達情況[14]，本研究中所采用的病理指標均為新輔助化療前獲得。軍事醫學科學院的一項回顧性研究發現ER而非PR是影響新輔助化療后病理完全緩解的獨立因素，該研究中總體有效率為84.9%，化療方案全部為蒽環類聯合紫杉類[15]。

來自泰國和中國的研究顯示，Her-2過表達型和三陰性乳腺癌患者更容易獲得病理完全緩解[16]，但是總體預后還是比Luminal型差[6]。一項涉及了9460例樣本的評價三陰性乳腺癌新輔助化療療效的薈萃分析得到了肯定的結論[17]。Chaudhary等[18]也認為所有的三陰性乳腺癌在治療前均應該首先考慮新輔助化療。本研究也發現與激素受體陽性的患者相比，陰性的患者在蒽環類聯合紫杉類的新輔助化療中獲得了更高的有效率。這種敏感性的差異并不難解釋，發表在《自然》上的一項研究顯示，Her-2過表達型、basal-like型以及ER陰性的乳腺癌細胞中觀察到某些促腫瘤細胞增殖的基因出現高表達，而這類基因往往對化療非常敏感[19]。由于缺乏有效的靶向治療，化療對三陰性乳腺癌尤為重要，有研究顯示劑量密集型方案的效果更佳[3, 20]。單因素分析中，我們發現ER、PR的表達對患者預后有一定的影響，而Her-2的表達對新輔助化療的pCR、預后療效均無影響，這與既往的研究結論有所不同。我們認為這與該研究中未考慮患者是否接受了針對Her-2的靶向藥物的治療有關，另外還與我們統計分析中納入了包含ER、PR和Her-2表達的Luminal分型有關。

總之，癌細胞本身生物學特性的不同決定了同種癌癥存在異質性，這是影響患者預后不同的主要因素，也是影響新輔助化療療效的最重要的因素之一。個體化的新輔助化療必須綜合考慮患者的臨床病理特點及多種分子指標。