粉末直接壓片法制備布洛芬分散片

柴寶麗，王雙俠

(綏化學院 食品與制藥工程學院，黑龍江 綏化 152061)

布洛芬為常用解熱鎮痛藥，不溶于水，易溶于乙醇、丙酮等有機溶劑，因其溶解度差，溶出速度慢，吸收和利用一直存在問題，從而影響療效.片劑因服用、攜帶、運輸、貯存方便，一直是最為常用的劑型.本實驗通過反溶劑結晶法制得布洛芬微粉，將微粉經粉末直接壓片法制備成分散片，通過對分散片溶出行為的研究，確定最佳處方及工藝，考察產品質量.

1 儀器與試劑

RL-8A智能溶出儀(天津瑞博精密儀器廠)，scientz-200A超聲波細胞破碎機(寧波萬成生物科技股份有限公司)，UV-2501PC紫外分光光度計(日本島津公司)，YJ-108S分析天平(上海易佳儀器有限公司)，DP-30A壓片機(北京國藥龍立科技公司)，KD120恒速電動攪拌器(上?？频蟽x器設備廠)，YB-Z1001真空恒溫干燥箱(天津萬通標準儀器廠)

布洛芬(批號：180203，石家莊第一制藥廠)，無水乙醇(分析純，哈爾濱光華化學試劑有限公司)，PVPP[1](批號：170102，山東萬龍制藥有限公司)，羧甲淀粉鈉(批號：161112，鄭州明銳化工產品有限公司)，微粉硅膠[2](批號：180706，山東萬龍制藥有限公司)，PVPK30(批號：180606，上海明科化工產品有限公司)，乳糖flowlac100(批號：180709，廣州新銳化工產品有限公司)，微晶纖維素(批號：180709，山東恒諾纖維素有限公司)，Poloxamer188(批號：180203，BASF公司)

2 實驗方法與結果

2.1 布洛芬微粉的制備

將布洛芬配制成50 mg/mL的乙醇溶液，選擇溶有25 g/L Poloxamer188的水溶液作為反溶劑，溶劑與反溶體體積比為1∶6，將水溶液加熱至55 ℃[3-4]，以1.0 mL/min的噴入速度噴入布洛芬溶液，整個加入過程采用超聲振蕩器進行振蕩，混合后，將反應系統置于4～10 ℃環境中放置24 h，用0.22 μm的微孔濾膜過濾，于恒溫恒壓干燥箱內，溫度為45 ℃，壓力保持在2.67 kPa(20 mmHg)以下，干燥24 h，即得布洛芬微粉.

2.2 布洛芬定量方法的研究

通過查閱相關文獻優選方法，在確保無干擾的情況下，選擇占機時間短[5-8]，效率高的紫外分光光度法，并通過方法學驗證試驗確定布洛芬定量方法.

2.2.1 布洛芬紫外吸收波長的確定

配制布洛芬的無水乙醇溶液，質量濃度為0.1 mg/mL，取制備布洛芬微粉及制劑所用空白輔料適量，用適當溶劑溶解，過濾，配制一定質量濃度的溶液.以相應的溶劑為空白，在紫外區200～400 nm的波長范圍內進行全波長掃描，繪制全波長掃描圖.見圖1、2.

圖1 布洛芬全波長掃描圖

圖2 空白輔料全波長掃描圖

由圖可見：布洛芬在263 nm處有最大吸收，空白輔料在263 nm處無吸收，對布洛芬測定無干擾.

2.2.2 布洛芬標準曲線的繪制

精密稱取布洛芬約100 mg，加無水乙醇溶解并定容稀釋成質量濃度為1 mg/mL的對照品儲備液.取布洛芬儲備液，加無水乙醇使含醇量為4 mL，分別置50 mL容量瓶內，加pH為5.5的磷酸鹽緩沖液配制成質量濃度(C)為0.02、0.04、0.08、0.12、0.16、0.20 mg/mL的布洛芬標準質量濃度系列.在263 nm波長處測定各點的吸光度(A)值，用吸光度值(A)對質量濃度(C)做線性回歸，得布洛芬在pH為5.5的磷酸鹽緩沖液為溶出介質中的標準曲線回歸方程為：y=0.610 8x-0.000 07，R2=1.結果表明：布洛芬在pH為5.5的磷酸鹽緩沖液中，質量濃度在0.02～0.20 mg/mL范圍區間線性關系良好.

2.2.3 準確度試驗

取布洛芬儲備液與制備微粉用輔料，分別加入pH為5.5的磷酸鹽緩沖液，稀釋成布洛芬質量濃度分別為0.08、0.10、0.12 mg/mL三個梯度，各做3個平行樣，搖勻，濾過，取續濾液于263 nm處測定吸光度值，代入繪制的標準曲線，計算出質量濃度，與理論質量濃度比較，計算得回收率為99.8%，RSD為0.1%，表明方法準確度好.

2.2.4 精密度試驗

取布洛芬儲備液，分別以上述四種不同pH值的溶劑配制成質量濃度為0.1 mg/mL，在263 nm處測定吸光度值，連續檢測五次，記錄吸光度(A)值，計算RSD為0.07%.

2.2.5 穩定性試驗

取準確度試驗項下質量濃度為0.1 mg/mL的溶液，在263 nm處測定吸光度值，5 h內連續檢測五次，每次間隔時間為1 h，記錄吸光度(A)值，計算RSD為0.09%.

2.3 布洛芬體外溶出度試驗方法的確立

2.3.1 溶出裝置的選擇

本品為分散片，故選擇槳法進行試驗.

2.3.2 介質用量的確定

因900 mL與人體消化道體積接近，故選擇900 mL為本實驗溶出介質體積.

2.3.3 轉速的確定

槳法轉速一般為50 r/min或75 r/min，因50 r/min包括胃腸蠕動較慢的老年人，條件更加苛刻，適應人群更廣，故選擇轉速為50 r/min.

2.3.4 介質的確定

取布洛芬原料及微粉用輔料，分別以上述四種以pH為7.2的磷酸鹽緩沖液、水、0.1 mol/L鹽酸、pH為5.5的磷酸鹽緩沖液為溶出介質，測定溶出度，繪制標準曲線.見圖3.

圖3 溶劑的選擇

由圖3可見，布洛芬在水、0.1mol/L鹽酸中溶出行為不理想，在1 h內溶出未進入平臺期，且溶出量很低，在pH為5.5的磷酸鹽緩沖液和pH為7.2的磷酸鹽緩沖液溶出量能夠達到70%以上，兩者溶出行為相似，且有平臺現象，但因原料溶解度問題，不能完全溶出，因pH為5.5的磷酸鹽緩沖液接近布洛芬的pKa 4.5，故選擇pH為5.5的磷酸鹽緩沖液作為溶出介質.

2.3.5 溶出曲線測定方法的確立

選擇槳法為溶出度測定裝置，以pH為5.5的磷酸鹽緩沖液900 mL為溶出介質，實驗溫度為(37±0.5)℃(《中國藥典》規定)，轉槳轉速為50 r/min，分別于5、10、15、20、30、45、60 min，取溶出液10 mL(溶出系統經補液處理)，濾過，精密量取續濾液適量，用溶出介質定量稀釋成每毫升中約含布洛芬0.1 mg的溶液，作為供試品溶液.與以無水乙醇為溶劑配置的每毫升中約含0.1 mg的溶液的布洛芬對照溶液分別于263 nm處測定吸光度，比較吸光度，計算布洛芬溶出量.

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2.4 休止角

將一直徑為10 cm的三角漏斗置于于鐵架臺上，正下方放置一直徑為10 cm的培養皿，取一定量的待測粉末使其通過漏斗并均勻流出，直到獲得最高的圓錐體為止，測量圓錐體斜面高度，計算與平面的夾角，即得，重復5次，求平均值.

2.5 分散均勻性

取供試品6片，置250 mL燒杯中，加15～25 ℃的水100 mL，振搖3 min，應全部崩解并通過二號篩.

2.6 布洛芬分散片的研制

2.6.1 基礎工藝[9-14]

稱取處方量的布洛芬微粉及輔料過60目篩，混勻，于旋轉壓片機上以Φ10沖壓片，每片片重為0.3 g，含布洛芬0.1 g.

2.6.2 處方初步篩選

取布洛芬微粉及其它輔料，依2.6.1法按照不同比例制備成分散片100片，以溶出度作為評價指標，進行初步的處方篩選，見表1.

2.6.3 處方優化

決定粉末直接壓片工藝成敗與否的關鍵就是粉體的流動性和可壓性，評價片劑體內生物利用度的重要參考指標為溶出度，而分散均勻性可反應分散片的快速分散特性.根據上述處方初步篩選結果，保持片重0.3 g不變，以乳糖與MCC總量調整，以乳糖與MCC配比(A)、預膠化淀粉(B)、PVPP(C)、微粉硅膠(D)的用量為考察因素，各取三個水平，以休止角、溶出度、分散均勻性為考察指標，規定測定結果的評分標準，通過綜合評分考察處方中乳糖、微晶纖維素、預膠化淀粉、PVPP、微粉硅膠的用量，從而確定最優處方.因素水平見表2.

根據對分散片成型性、質量可控性的影響權重，制訂評分標準，休止角5分，溶出度占4分，分散均勻性1分，見表3.

表1 布洛芬分散片處方初步篩選

表2 因素水平表

表3 正交試驗結果表

正交試驗結果見表3，由結果可見，乳糖微晶纖維素的配比對處方影響顯著，其他因素影響不顯著.對綜合評分的影響因素順序為：A>C>D>B，各因素的最佳配比為A2B3C3D1，即乳糖∶微晶纖維素=6∶4、預膠化淀粉12%、PVPP 10%、二氧化硅0.8%.

2.6.4 最佳工藝驗證試驗

取處方量原輔料，按照正交試驗優化工藝制備布洛芬分散片，物料混合后流動性較好，休止角29.3°，溶出度93.2%.

3 結 語

布洛芬作為暢銷藥物，因其水中溶解度差，溶出速度慢，吸收和利用一直存在問題.本文采用經反溶劑結晶法制備的布洛芬微粉為主藥，以乳糖∶微晶纖維素=6∶4及12%預膠化淀粉為填充劑，以10%交聯聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)崩解劑，以0.8%二氧化硅改善流動性，上述原輔料混合后直接壓制成片，能夠有效改善布洛芬的溶解性能，并且，直接壓片法操作簡單，生產效率高[15]，節約能源，具有一定的推廣和應用價值.