腦脊液、血清PCT聯合檢查對神經外科術后院內獲得性顱內感染診斷價值的研究

王華軍 陳國忠 周成杰

[摘要] 目的 探討腦脊液、血清降鈣素原（PCT）差異對開顱患者顱內感染的診斷價值。 方法 收集我科2015年1月～2018年10月間開顱術后懷疑院內獲得性顱內感染患者53例;最后確診為顱內感染者20例設為研究組，排除顱內感染22例作為對照組，存在其他明確感染者11例被除外。分別比較兩組血清、腦脊液PCT水平差異及腦脊液PCT陽性率;通過ROC曲線統計血清PCT、腦脊液PCT及腦脊液-血清PCT差值曲線下面積，并求得其診斷顱內感染最佳截點。 結果 研究組、對照組血清PCT分別為（0.11±0.03）ng/mL、（0.10±0.02）ng/mL，兩組組間比較，差異無顯著性（P>0.05）;研究組腦脊液PCT為（0.14±0.03）ng/mL，高于對照組的（0.06±0.01）ng/mL，兩組間比較差異有統計學意義（P<0.05）;兩組腦脊液-血清PCT差值分別為（0.04±0.01）ng/mL、（-0.05±0.01）ng/mL，兩組間比較差異有統計學意義（P<0.05）;腦脊液PCT、血清PCT、血清-腦脊液PCT差值ROC曲線下面積分別為0.91、0.52、0.80，三組間兩兩比較差異有統計學意義（P<0.05），腦脊液PCT診斷顱內感染最佳截點為0.08 ng/mL。 結論 提高腦脊液PCT截點或以腦脊液PCT≥血清PCT可用于開顱術后獲得性顱內感染的診斷。

[關鍵詞] 顱內感染;降鈣素原;血清;腦脊液

[中圖分類號] R651.1? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2020）06-0005-04

[Abstract] Objective To investigate the diagnostic value of cerebrospinal fluid and serum procalcitonin （PCT） differences in intracranial infection in patients with craniotomy. Methods A total of 53 patients with suspected in-hospital acquired intracranial infection after craniotomy between January 2015 and October 2018 were enrolled. 20 cases finally diagnosed with intracranial infection was set as the study group， and 22 cases of excluding intracranial infection were set as the control group， and 11 cases of other clearly infected cases were excluded. The differences of serum and cerebrospinal fluid PCT levels and positive rate of cerebrospinal fluid PCT were compared between the two groups. The area under the curve of serum PCT， cerebrospinal fluid PCT and cerebrospinal fluid-serum PCT difference was analyzed by ROC curve， and the best cut-off point for the diagnosis of intracranial infection was obtained. Results Serum PCT of the study group and the control group were （0.11±0.03）ng/mL and （0.10±0.02）ng/mL，respectively. There was no significant difference between the two groups（P>0.05）. The PCT of the study group was （0.14±0.03）ng/mL，which was higher than （0.06±0.01）ng/mL of the control group. The difference between the two groups was statistically significant（P<0.05）. The cerebrospinal fluid-serum PCT difference was （0.04±0.01）ng/mL， （-0.05±0.01）ng/mL， and the difference between the two groups was statistically significant（P<0.05）. The area under the ROC curve of cerebrospinal fluid PCT， serum PCT， and serum-cerebrospinal fluid PCT difference were 0.91， 0.52， and 0.80， respectively，and the difference between the three groups was statistically significant（P<0.05）. The optimal cut-off point for cerebrospinal fluid PCT in diagnosis of intracranial infection was 0.08 ng/mL. Conclusion Increasing the cerebrospinal fluid PCT cut-off point or cerebrospinal fluid PCT greater than or equal to serum PCT can be used for the diagnosis of acquired intracranial infection after craniotomy.

[Key words] Intracranial infection; Procalcitonin; Serum; Cerebrospinal fluid

顱內感染是神經外科術后常見的并發癥，占外科患者醫院感染的35%～40%[1]，我國發生率為2.6%[2]。一旦發生顱內感染，將造成患者神經損傷加重、住院時間延長、費用增加、甚至危及患者生命等嚴重后果[3]。近年來在鮑曼不動桿菌及肺炎克雷伯亞種為主的多重耐藥細菌檢出率增加趨勢背景下，給治療帶來極大困難[4]。盡早確診，積極進行干預治療是改善預后，減少臨床費用的關鍵。診斷顱內感染目前缺少特異性癥狀和體征，腦脊液常規、生化等檢查影響因素多，腦脊液病原學培養耗時長，且陽性率低，不利于早期診斷。一旦診斷延誤，治療不及時將進一步加重神經損害。近年來研究發現PCT在顱內感染患者的血清及腦脊液中增高，提示PCT的增高可用于顱內感染[5]。本研究通過比較血清和腦脊液PCT差異探討其在神經外科開顱術后顱內感染中的診斷價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集我科自2015年1月～2018年10月間所有開顱手術后懷疑顱內感染患者53例。11例存在其他明確感染者被本研究除外，最終證實顱內感染者20例設為研究組，其中明確檢出病原學10例，陽性率為45%，包括金黃色葡萄球菌3例，凝固酶陰性葡萄球菌1例，多重耐藥鮑曼不動桿菌2例，多重耐藥肺炎克雷伯亞種2例，大腸埃希菌1例，多藥耐藥菌檢出占比達40%。男11例，女9例;年齡36～83歲，平均（63.35±13.26）歲;22例非顱內感染者為對照組，男13例，女9例;年齡40～86歲，平均（62.43±12.74）歲;疾病類型：其中高血壓出血26例，動脈瘤破裂出血6例，血管畸形破裂出血4例，顱內腫瘤6例。

兩組間性別、年齡、APACHE Ⅱ評分等一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。見表1。

1.2 方法

所有開顱術后出現不能以明確感染灶解釋的發熱、意識、病情改變，在懷疑神經外科術后院內獲得顱內感染及取得家屬知情同意后行腰穿或腦室引流管留取腦脊液標本行腦脊液常規、生化、培養、腦脊液PCT檢查。在留取腦脊液PCT標本同時行血清PCT檢查。所有操作均按照規范無菌化原則。

1.3 診斷顱內感染標準

（1）有顱內感染的危險因素;（2）有顱內感染相關臨床表現;（3）腦脊液檢查炎性改變[白細胞計數>10×106/L，糖定量<2.25 mmom/L，氯化物<120 mmom/L，蛋白定量>0.45 g/L];（4）腦脊液細菌培養陽性。符合第4條者即可診斷顱內感染或同時具備前3條亦可診斷[6]。

1.4 觀察指標

觀察患者的腦脊液PCT和血清PCT情況。通過觀察研究組、對照組的腦脊液、血清PCT水平與正常參考值間差異，觀察兩者診斷顱內感染的敏感性和特異性。比較研究組與對照組腦脊液PCT、血清PCT水平及兩組間腦脊液-血清PCT差值有無統計學意義。

1.5 檢測方法

所有開顱術后懷疑顱內感染患者行腰椎穿刺或腦室引流管留取腦脊液標本。收集腦脊液5 mL，3000 r離心5 min，留取上清液用于檢測。在獲取腦脊液標本30 min內留取外周靜脈血液樣本，離心取血清，PCT檢測采用酶聯熒光法。腦脊液常規采用希森美康XE-5000進行細胞計數與分類，同時用Vitros FS 5.1全自動生化分析儀進行腦脊液生化檢測。腦脊液培養使用BD BACTEC 9240全自動血液培養系統。

1.6 統計學方法

采用SPSS 20.0統計軟件，采用受試者工作特征曲線（ROC）評估血清、腦脊液PCT對顱內感染診斷的敏感性、特異性，計數資料采用χ2檢驗，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者血清及腦脊液PCT比較

以腦脊液PCT≥血清正常參考值0.05 ng/mL為陽性，研究組、對照組腦脊液PCT陽性率分別為100%、73%，兩組間陽性率差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。研究組與對照組腦脊液PCT均值比較差異有統計學意義（P<0.05）;研究組與對照組血清PCT均值比較差異無統計學意義（P>0.05）。見表3。

2.2 腦脊液PCT、血清PCT、腦脊液-血清PCT差值ROC曲線分析

腦脊液PCT、血清PCT、腦脊液-血清PCT差值ROC曲線下面積分別為0.91、0.52、0.80，見封三圖1;三組間兩兩比較差異有統計學意義，見表4。如果以PCT大于正常值0.05 ng/mL為截點診斷顱內感染，腦脊液PCT敏感性為100%，特異性不足44%，血清PCT敏感性為67%，特異性不足22%。提高截點至0.08 ng/mL，腦脊液PCT診斷顱內感染敏感性達87%，特異性則升至88%;血清PCT敏感性、特異性則分別為60%、44%。如果以腦脊液PCT≥血清PCT診斷顱內感染，其敏感性為73%，特異性達100%。

2.3 兩組腦脊液-血清PCT差值比較

研究組腦脊液-血清PCT差值（0.04±0.01）ng/mL，對照組腦脊液-血清PCT差值（-0.05±0.01）ng/mL，兩組間比較差異有統計學意義（P<0.05）。

3 討論

顱內感染是神經外科開顱術后常見并發癥，由于缺乏特異性癥狀、體征及實驗室檢查，往往早期診斷困難。尋找敏感性、特異性高及簡單易于檢測指標，具有重要臨床意義。PCT作為降鈣素前肽物質，是由116個氨基酸組成的無激素活性糖蛋白。在嚴重細菌、真菌、寄生蟲感染及膿毒癥和多臟器功能衰竭時它在血漿中的水平快速升高，可區分局限性感染和全身感染。由于敏感性和特異性高，在細菌性感染診斷、治療及療效判斷中已被廣泛應用[7-9]。同樣PCT在顱內感染的患者中被發現增高，提示可以用于顱內感染的診斷[10-12]。2017年美國感染病學會醫療相關性腦室炎和腦膜炎治療指南認為如果腦脊液PCT增高提示可能存在顱內感染[13]，因為研究發現血清或腦脊液PCT受手術創傷、麻醉、血性腦脊液等因素影響[14，15]，部分研究甚至認為腦脊液PCT增高呈非特異性，腦組織本身并不合成分泌[16，17]，故而腦脊液PCT在顱內感染中的診斷價值需要更進一步、更多、更高質量的研究。

本研究發現研究組腦脊液PCT水平高于對照組，兩組間曲線下面積比較差異有統計學意義，提示腦脊液PCT增高可用于開顱術后顱內感染的診斷，與大多數研究結論相仿[1，12，18]。但本研究中血清PCT并未顯示出對顱內感染有較好的診斷價值，與張洪微等[19]的研究結果不一致，推測顱內感染為局限性而非全身感染，血清PCT增高差異不明顯。雖然腦脊液PCT可能是診斷顱內感染良好的潛在指標，但具體閾值目前尚無定論[20]。大部分研究參考血清PCT正常值。本研究發現若以血清參考值0.05 ng/mL診斷顱內感染，對照組陽性率達73%，診斷敏感性達100%，而特異性不足22%，顯然難以符合臨床需求。我們推測腦脊液PCT的輕度增高與部分學者推測的一致，不排除與手術創傷、血性腦脊液或者移植物無菌炎癥刺激相關[21]。通過約登指數我們發現本研究中腦脊液PCT最佳截點為0.08 ng/mL，此時診斷顱內感染的敏感性為87%，特異性為88%，達到均衡，符合臨床需求，與陳友明等[22]研究中所推薦的截點相近。

本研究中發現腦脊液PCT高于血清PCT的患者均為顱內感染，將兩組腦脊液-血清PCT差值進行比較，差異具有統計學意義，ROC曲線下面積為80%，以腦脊液PCT大于血清PCT為診斷顱內感染時，特異性達100%，而敏感性為73%，提示以腦脊液PCT大于血清PCT診斷顱內感染具有可行性。明顯高于本研究腦脊液培養陽性率的40%，而且耗時更短，利于顱內感染的早期診斷和治療。但對于本研究中多重耐藥檢出率高達40%的背景下仍難以替代腦脊液病原學檢測。通過本研究首次明確了顱內感染患者神經組織自身亦可因為炎癥刺激分泌PCT，從而否定Shimetani N等[16]認為神經組織自身并不分泌PCT。

綜上所述，本研究認為以腦脊液PCT高于血清PCT或適當的截點診斷顱內感染，其敏感性、特異性高，將是一個診斷顱內感染的良好方法。當然腦脊液PCT低于血清PCT亦不能完全排除顱內感染，因為存在顱內感染合并其他感染同時存在的可能。此外對于多藥耐藥菌檢出率增高趨勢的背景下，PCT仍難以替代病原學檢測。

[參考文獻]

[1] Lietard C，Thébaud V，Besson G，et al.Risk factors for neurosurgical site infections：An 18-month prospective survey[J]. J Neurosurg，2008，109（4）：729-734.

[2] 靳桂明，董玉梅，余愛榮，等.開顱手術后顱內感染流行病學調查的薈萃分析[J].中國臨床神經外科雜志，2007， 12（3）：149-151.

[3] 趙瑤，喬美珍，陳凱，等.預防顱腦手術患者術后顱內感染的成本效益分析[J].中國感染控制雜志，2018，17（5）：427-431.

[4] 吳振波，周宏偉，陳坤.2011-2015年神經外科患者腦脊液分離菌分布及耐藥分析[J].中華急診醫學雜志，2017， 26（12）：1384-1388.

[5] 宋紅林.腦脊液降鈣素原及C反應蛋白對顱腦損傷的診斷價值[J].中國實用神經病雜志，2018，21（5）：543-546.

[6] 中華人民共和國衛生部.《醫院感染診斷標準〈試行〉》[R].中華醫學雜志，2001，81（5）：314-320.

[7] Intan S，Samuel DV.Clinical utility and measurement of procalcitonin[J].Clin Biochem ，2017，38（2）：59-68.

[8] Angeletti S，Spoto S，Fogolari M，et al.Diagnostic and prognostic role of procalcitonin（PCT） and MR-pro-adrenomedullin （MR-proADM） in bacterial infections[J].APMIS，2015，123（9）：740-748.

[9] Karin GE，Miedema，Eveline S，et al. The diagnostic value of CRP，IL-8，PCT，and sTREM-1 in the detection of bacterial infections in pediatric oncology patients with febrile neutropenia[J].Support Care Cancer，2011，19（10）：1593-1600.

[10] Li Y，Zhang G，Ma R，et al.The diagnostic value of cerebrospinal fluids procalcitonin and lactate for the differential diagnosis of post-neurosurgical bacterial meningitis and aseptic meningitis[J]. Clin Biochem，2015，48（1-2）：50-54.

[11] 李幽然，張國軍，高之憲，等.腦脊液降鈣素原在鑒別顱內細菌性感染與無菌性腦膜炎中的作用[J].中華神經外科雜志，2015，31（10）：997-1000.

[12] 蘇咸玉.腦脊液降鈣素原（PCT）及C-反應蛋白（CRP）檢測對顱腦疾病的診斷價值研究[J].中國現代醫生，2016， 54（12）：120-122.

[13] Tunkel AR，Hasbun R，Bhimraj A，et a1.2017 Infectious diseases society of AmeficaS ctinical practice guidelines for health care associated ventficulitis and meningitis[J].Clin Infect Dis，2017，64（6）：34-65.

[14] Halvorson K，Shah S，Fehnel C.Procalcitonin is a poor predictor of non-infectious fever in the neurocritical care unit[J].Neurocrit Care，2017，27（2）：237-241.

[15] 黃永福，陳志斌，陳國鋒.重型及特重型顱腦損傷患者降鈣素原升高的影響因素分析[J].中華創傷雜志，2017， 33（5）：430-432.

[16] Shimetani N，Shimetani K，Mori M.Levels of three inflammation markers， C-reactive protein， serum amyloid a protein and procalcitonin，in the serum and cerebrospinal fluid of patients with meningitis[J].Scand J Clin Lab Invest，2001，61（7）：567-574.

[17] Jereb M，Muzlovic S，Hojker F，eta1.Predictive value of serum and cerebrospinal fluid procalcitonin levels for the diagnosis of bacterial meningitis[J].Infection，2001，29（4）：209-212.

[18] Yu Y，Li HJ.Diagnostic and prognostic value of procalcitonin for early intracranial infection after craniotomy[J].Braz J Med Biol，2017，50（5）：e6021.

[19] 張洪微，竇榕榕，渠雪紅，等.血清降鈣素原在開顱術后顱內感染早期診斷中的價值[J]. 中國臨床神經外科雜志，2016，21（12）：756-761.

[20] 謝事成，陳偉明.降鈣素原在神經外科手術后顱內感染的研究現狀及進展[J].河北醫藥，2017，39（4）：595-597.

[21] Balci C，sivaci R，Akbulut G，et a1.Procalcitonin levels as an early marker in patients with multiple trauma under intensive care[J].Int Med Res，2009，37（6）：1709-1717.

[22] 陳友明，徐剛，陳木榮，等.腦脊液與血清降鈣素原檢測對術后顱內感染的預測評價[J].中華醫院感染學雜志，2015，25（24）：5612-5614.

（收稿日期：2019-06-30）