左西孟旦對心臟手術患者死亡率及并發癥影響的Meta分析

朱文明，雷靜，程端，王敏，哈斯也提·玉努斯，楊璐銘，孫海娟

心臟手術后出現的低心排綜合征（LCOS）與死亡率增加、多器官功能的衰竭、延長ICU停留時間及住院時間密切相關，這種綜合征的特征是心臟泵功能的降低，導致氧輸送的減少，隨后出現組織器官灌注的缺血、缺氧，表現為少尿，乳酸增高、酸中毒等臨床癥狀[1，2]，約20%的體外循環術后易出現LOCS[3]。左西孟旦是新近研發的一種鈣離子增敏劑，通過發揮獨立于β-腎上腺素能的強心作用而治療失代償期心力衰竭，在一些難治性心力衰竭治療中療效明確[4]；既往在多項Meta分析結果中表明，左西孟旦能減少心臟手術患者的病死率，減少并發癥的發生，同時縮短患者術后ICU的停留時間，減少住院時間等方面有很好的應用前景[5，6]，然而，最近兩個大的RCT研究中未顯示出左西孟旦在心臟手術中的優勢[7，8]，因此，目前關于左西孟旦在心臟手術應用仍存在爭議，本文使用Meta分析的方法評價左西孟旦對心臟手術患者的死亡率及并發癥影響。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準納入標準：①研究類型：RCT研究；②研究對象：心臟手術患者在術前、術中或術后使用左西孟旦；③干預措施：左西孟旦組在術前、術中或術后使用左西孟旦；對照組使用安慰劑；④主要結局指標為病死率，包括28 d病死率、住ICU病死率、住院病死率等，次要結局指標為急性腎損傷、低心排綜合征、心肌損傷、心房顫動。排除標準：①研究對象為兒童或先天性心臟病患者；②重復發表；③數據不完整或無相關結局指標數據。

1.2 文獻檢索計算機檢索Pubmed、EMBase和The Cochrane Library數據庫，搜尋左西孟旦用于心臟手術患者的RCT研究，檢索時限從建庫開始至2018年8月。英文檢索詞包括“Levosimendan”、“Cardiac Surgery”、“Coronary Artery Bypass Grafting”、“Valve Surgery”、“low cardiac output syndrome”等。同時檢索納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。

1.3 文獻篩選與資料提取由2名研究人員按照檢索策略獨立進行文獻篩選和資料提取，并交叉核對，如有分歧，則通過討論解決，文獻篩選首先閱讀文獻題目和摘要，排除重復文獻及明顯不相關的文獻后，閱讀全文，按照納入標準，確定最終是否納入。提取資料包括：①納入研究的基本情況，包括納入研究第一作者、發表出版年份；②納入研究的基線體征，如樣本量、年齡、術前射血分數、干預措施的具體細節；③主要結局及次要結局的相關數據；

1.4 納入研究的風險偏倚評價由2名研究人員獨立采用Cochrane系統評價手冊推薦的偏倚風險評估工具，從隨機方法、分配隱藏、對研究對象和實施者采用盲法、對結果測量實施盲法、結果數據的完整性、選擇性報告偏倚和其他偏倚來源7個方面對每篇納入文獻進行質量評價。

1.5 統計學處理采用Stata 12.0軟件進行數據分析及合成，二分類變量采用風險比（RR）為效應指標，連續性變量采用均數差（MD）為效應指標，各統計量均以95%CI為效應分析統計量，首先對納入研究結果進行異質性檢驗（檢驗水準α=0.10），同時結合I2判斷異質性大小，若各研究結果間不存在異質性（P＞0.1且I2＜50.0%），則采用固定效應模型進行Meta分析。若各研究結果間存在明顯的異質性（P≤0.1或I2≥50.0%），則首先尋找異質性來源，對有明顯臨床異質性的，通過亞組分析或敏感性分析處理，對無明顯臨床異質性的，采用隨機效應模型進行Meta分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果初步檢索共獲得726篇文獻，經逐層篩選后，最終納入18項RCT研究，共2799例患者，其中左西孟旦組1399例，對照組1400例。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2 納入研究的基本特征與質量評價納入研究的基本特征見表1，納入研究的偏倚風險的總體評價見表2。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 術后死亡率共納入18項RCT研究，包含2799例患者，異質性檢驗分析顯示：各研究間不存在明顯的異質性（P=0.37，I2=6.7%），故采用固定效應模型Meta分析結果顯示：與對照組相比，左西孟旦組可降低心臟手術后患者的死亡率，差異有統計學意義（RR=0.75，95%CI：0.58～0.99，P=0.039；圖2）。

我們進一步根據納入研究基線不同水平，按照心功能、手術方式，用藥時間，用藥方式進行了不同的亞組分析，顯示術前射血分數＜40%的亞組中，左西孟旦組的死亡率低于對照組，差異有統計學意義（RR=0.58，95%CI：0.39～0.85，P=0.005）；行冠狀動脈移植術的患者術后死亡率低于對照組，差異有統計學意義（RR=0.28，95%CI：0.12～0.61，P=0.002）；術前用藥的患者術后死亡率低于對照組，差異有統計學意義（RR=0.52，95%CI：0.32～0.83，P=0.007）；用藥給予負荷量的患者術后死亡率低于對照組，差異有統計學意義（RR=0.54，95%CI：0.32～0.89，P=0.017；表3）。

2.3.2 術后急性腎損傷發生率共13項研究，包含2577例患者，異質性檢驗分析顯示：各研究間不存在明顯的異質性（P=0.60，I2=0.0%），故采用固定效應模型Meta分析結果顯示：與對照組相比，左西孟旦組可降低心臟手術后患者的急性腎損傷發生率，差異有統計學意義（RR=0.70，95%CI：0.53～0.92，P=0.011；圖3）。

2.3.3 術后心肌損傷發生率共11項研究，包含2217例患者，異質性檢驗分析顯示：各研究間不存在明顯的異質性（P=0.69，I2=0.0%），故采用固定效應模型Meta分析結果顯示：與對照組相比，左西孟旦組不能降低心臟手術后患者的心肌損傷發生率，差異無統計學意義（RR=0.89，95%CI：0.70～1.13，P=0.351；圖4）。

表2 納入研究的風險偏倚評價結果

2.3.4 術后低心排綜合征發生率在7項研究中包含1927例患者，異質性檢驗分析顯示：各研究間存在明顯的異質性（P=0.01，I2=66.5%），故采用隨機效應模型Meta分析結果顯示：與對照組相比，左西孟旦組可降低心臟手術后患者的低心排綜合征發生率，差異有統計學意義（RR=0.44，95%CI：0.25～0.77，P=0.004；圖5）。

圖2 術后死亡率森林圖

表3 納入研究死亡率的亞組分析

圖3 術后急性腎損傷發生率的森林圖

圖4 術后心肌損傷發生率的的森林圖

圖5 術后低心排綜合征發生率的森林圖

我們進行靈敏度分析，重復分析所有文獻，剔除了最大的研究[7]，其余6例研究Meta分析顯示：各研究間不存在明顯的異質性（P=0.67，I2=0.0%），應用固定效應模型分析，兩組之間差異仍有統計學意義（RR=0.31，95%CI：0.21～0.45，P＜0.001；圖6）。

2.3.5 術后房顫發生率有9項研究包含1183例患者，異質性檢驗分析顯示：各研究間存在明顯的異質性（P=0.00，I2=72.8%），故采用隨機效應模型Meta分析結果顯示：與對照組相比，左西孟旦組不能可降低心臟手術后患者房顫發生率，差異無統計學意義（RR=0.80，95%CI：0.56～1.14，P=0.212；圖7）。

圖7 術后房顫發生率的森林圖

3 討論

本研究通過系統檢索18篇文獻共2799例患者納入到本研究中，Meta分析的結果顯示：左西孟旦組與對照組相比，在圍手術期使用左西孟旦可降低心臟手術后患者的死亡率，特別是在亞組分析中心功能EF值＜40%、行冠狀動脈移植術、在術前用藥和給予負荷量劑量的患者獲益更明顯，這與既往的研究結果是一致的，他們的結果顯示，Landoni等[25]研究記錄10項研究中440例患者發現，應用左西孟旦可使心臟手術后患者生存率明顯提高，并顯著減低術后心肌肌鈣蛋白的高峰釋放。Maharaj等[26]記錄的17項研究中729例患者應用左西孟旦可使冠狀動脈重建術后患者生存率提高，Zhou等[27]13項研究中的1345例患者，應用左西孟旦后顯著降低術后死亡率。這些研究結果提示左西孟旦具有抗缺血、心肌保護和擴血管效應，從而使冠脈血流增加，改善心功能，降低死亡率。

此外，在并發癥方面，我們的研究發現術后急性腎損傷和低心輸出量的發生率與對照組相比顯著減少，差異有統計學意義，而對于心肌損傷及術后房顫的發生率無明顯減少，差異無統計學意義，與既往的Lim等[28]研究的結論相一致，在心臟手術患者中，術后低心輸出量發生顯著增加術后病死率，低心輸出量引起心肌收縮功能下降，往往同時伴有舒張功能障礙，最終導致心臟泵衰竭，左西孟旦在增強心肌收縮力和擴張冠脈的同時不增加氧耗，對于圍術期心梗伴心原性休克的患者療效較好，同時Lunghetti等[29]提出左西孟旦對嚴重心力衰竭患者的舒張功能治療存在一定的優勢。在本研究中還發現左西孟旦的應用顯示術后AKI患者的數量明顯減少，這樣的結果可主要歸因于全身血流動力學的改善，增加心輸出量同時并降低右房壓力，包括中心靜脈壓[30]，進一步降低腎靜脈壓，從而增加腎臟血流。此外，因為腎血流量取決于血管阻力，左西孟旦通過K-ATP通道使局部血管舒張，增加腎灌注，從而增加腎小球濾過率。最后左西孟旦具有獨特抗炎和抗凋亡特性，起到保護并改善腎功能作用[31]。綜上分析，本研究認為，左西孟旦有益于心臟手術患者，可降低心臟手術患者的死亡率，減少術后并發癥，改善預后。

本研究尚存在局限性：①本研究中，雖排除了一些低質量文獻，但仍有一半的研究是屬于小臨床試驗，單中心、樣本量小于50例。②雖然已全面地搜尋文獻，但由于檢索方法及文獻篩選標準的不同，仍不能排除潛在的發表偏倚。