甲狀腺微小乳頭狀癌中央區淋巴結轉移的危險因素分析

劉信攸，張晨波，陳躍達，胡國華,2

（1.復旦大學附屬中山醫院廈門醫院普外科，福建 廈門 361015；2.復旦大學附屬中山醫院普外科，上海 200032）

中國新發甲狀腺癌病例占全世界的34.2%，死亡人數占20.9%[1]。甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma, PTC）是甲狀腺惡性腫瘤最常見的病理類型，約占所有甲狀腺惡性腫瘤的90%[2]。根據國際指南，腫瘤最大直徑≤10 mm的PTC被定義為甲狀腺微小乳頭狀癌（papillary thyroid microcarcinoma, PTMC）[3]。PTMC的特點是腫瘤微小，發生中央區淋巴結轉移的概率非常低，且10 年生存率極高。所以，對于臨床影像學檢查中央區淋巴結陰性的PTMC患者是否需要行預防性同側中央區淋巴結清掃仍有爭議。

本文回顧性分析125 例PTMC患者的臨床病理資料，探討PTMC發生中央區淋巴結轉移的危險因素，目的是為預防性中央區淋巴結清掃提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2017年10月—2019年12月在復旦中山醫院廈門醫院接受手術治療的PTC患者共有272例。排除不符合納入標準的147 例，最終納入125例。125 例PTMC患者中男64 例（51.2%），女61例（48.8%），年齡(45.01±10.73)歲。本研究（包括獲取原始數據）獲得復旦中山醫院廈門醫院倫理委員會批準，并根據《赫爾辛基宣言》和《甲狀腺結節和分化型甲狀腺癌診治指南》[4]進行。

1.2 納入標準 (1)術前彩超或者超聲造影診斷為單側甲狀腺惡性腫瘤，頸部淋巴結（包括中央區淋巴結和頸側區淋巴結）未見轉移；(2)術前經細針穿刺活檢或術中冰凍病理診斷為乳頭狀癌；(3)手術方式為患側甲狀腺腺葉＋峽部切除術，預防性同側中央區淋巴結清掃術；(4)術后病理為甲狀腺乳頭狀癌，病灶為單灶，腫瘤最大直徑≤10 mm。

1.3 手術方式 手術方式為患側甲狀腺腺葉＋峽部切除術＋預防性同側中央區淋巴結清掃術，中央區淋巴結的清掃范圍嚴格按照2012年《甲狀腺結節和分化型甲狀腺癌診治指南》[4]標準進行，范圍上至甲狀軟骨，下達胸腺，外側界為頸動脈鞘內側緣，包括氣管前、氣管旁、喉前淋巴結等，常規放置負壓引流。

1.4 術后恢復情況 術后常規行甲狀腺功能、血鈣、血磷和甲狀旁腺激素（PTH）等檢測。根據臨床癥狀及實驗室檢查結果判斷是否出現手術相關并發癥：(1)術后出現聲音嘶啞者或術后喉鏡檢查示聲帶固定為喉返神經損傷。6 個月內恢復者判定為暫時性喉返神經損傷。(2)術后出現低血鈣癥狀（如四肢麻木等），或術后出現血鈣及PTH持續低于正常值范圍為甲狀旁腺功能損傷。12 個月內無需藥物治療恢復者為暫時性甲狀旁腺功能損傷。

1.5 統計學方法 使用SPSS 20.0軟件進行統計分析。計量資料以（±s）表示，總體均數比較采用t檢驗；兩組間率的比較采用χ2檢驗。多元Logistic回歸用于評估術前變量與中央區淋巴結轉移之間的相關性。P＜0.05被認為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 術前檢查情況 術前常規行彩色多普勒超聲檢查，125 例腫瘤直徑1.0～10.0 mm，平均直徑為(5.78±2.27)mm，腫瘤位于上極25 例（20.0%），中部66 例（52.8%），下極34 例（27.2%）。術前實驗室檢查示促甲狀腺激素（TSH）平均(2.03±1.23) μIU/mL，抗甲狀腺球蛋白抗體（Anti-TG）和抗甲狀腺過氧化物酶抗體（Anti-TPO）升高提示合并橋本氏甲狀腺炎34 例（27.2%）。

2.2 病理特征及術后恢復情況 在125 例患者中，術后病理檢查顯示腫瘤直徑1.0～10.0 mm，平均直徑為(5.17±1.96)mm；腫瘤侵犯包膜者39 例，發生率為31.2%；所有患者同側中央區淋巴結平均檢出數為(3.10±3.97)枚，其中有24 例發現淋巴結轉移，平均轉移數為(0.50±1.22)枚，轉移率為19.2%。術后出現暫時性喉返神經損傷10 例（8.0%），暫時性甲狀旁腺功能損傷26 例（20.8%）。喉返神經損傷及甲狀旁腺功能損傷均在術后1 周內恢復，未發生永久性喉返神經損傷或甲狀旁腺損傷等并發癥。

2.3 中央區淋巴結轉移危險因素分析 根據術后病理有無中央區淋巴結轉移將125 例分成2組：轉移組和非轉移組，對兩組臨床病理特征進行統計學分析。單因素分析結果顯示：轉移組和非轉移組在性別、腫瘤位置、TSH和合并橋本氏甲狀腺炎比例上，差異沒有統計學意義（P＞0.05），但在年齡、超聲腫瘤直徑、病理腫瘤直徑和包膜侵犯發生率上，差異具有統計學意義（P＜0.05）。Logistic回歸分析顯示，病理和超聲的腫瘤直徑、年齡均不是中央區淋巴結轉移的主要危險因素（P＞0.05），包膜侵犯是中央區淋巴結轉移的主要危險因素（OR1.376，95%CI1.062～6.677；P＝0.002）。（表1）

表1 中央區淋巴結轉移危險因素的單因素分析

3 討論

近年來，隨著高分辨超聲、超聲造影和超聲引導下穿刺活檢技術的推廣，甲狀腺癌檢出率明顯提高，發病率顯著上升。文獻報道中國甲狀腺癌年發病人數為19余萬人次，占世界甲狀腺癌發病人數的34.2%，其中90%以上為PTC，而PTC中很大部分為PTMC[1]。

目前在各種共識或者指南中，病理證實或臨床診斷為PTMC伴中央區淋巴結轉移的患者應進行中央區淋巴結清掃術[3]。但對臨床影像學檢查示中央區淋巴結陰性的患者是否應常規行中央區淋巴結清掃術仍存在爭議。有學者研究表明，預防性中央區淋巴結清掃術并不能降低PTMC的復發率[5]，對PTMC的病死率也沒有影響，擴大手術只能增加手術相關并發癥，實屬沒必要[3]。但另有學者認為，不做預防性中央區淋巴結清掃術會增加局部復發的風險[6]，若需再次行手術則會顯著增加喉返神經、甲狀旁腺損傷的發生率，降低患者生活質量，增加醫療負擔[7]。

中央區淋巴結轉移與腫瘤分期和遠處轉移率相關，是影響PTMC預后的重要危險因素[8]。有文獻報道PTMC的中央區淋巴結轉移率為12%～50%[9]，本研究的中央區淋巴結轉移率為19.2%，與文獻報道一致。文獻報道PTMC行中央區淋巴結清掃術后暫時性喉返神經損傷發生率為3%～10%，暫時性甲狀旁腺功能損傷發生率為8%～30%[9]。本研究中暫時性喉返神經損傷發生率為8.0%，暫時性甲狀旁腺功能損傷發生率為20.8%，與文獻報道一致。對每例PTMC都施行預防性清掃術有治療過度之嫌，還可能增加術后并發癥的發生率。解決爭議的最好辦法就是找出中央區淋巴結轉移的危險因素，對沒有高危因素的患者則單純行腺葉＋峽部切除術；對有高危因素的患者，在喉返神經探測儀、納米碳甲狀旁腺負顯影等技術的支持下行預防性中央區淋巴結清掃術，這樣不僅可以更有效地降低手術后腫瘤復發和轉移發生率，而且也可以降低手術相關并發癥發生率，提高生活質量[10-11]。

根據以往的文獻，PTMC中央區淋巴結轉移的獨立危險因素可能包括男性，年齡超過45 歲，腫瘤直徑≥5 mm、包膜侵犯，病變位置，多病灶和合并橋本氏甲狀腺炎[12-13]。本文的研究結果證實單病灶的PTMC患者中，包膜侵犯是PTMC中央區淋巴結轉移的獨立危險因素（OR＝1.376，P＝0.006）；年齡、腫瘤直徑與中央區淋巴結轉移可能相關，但不是其獨立危險因素；腫瘤位置、橋本甲狀腺炎發生率未能顯示出與中央區淋巴結轉移之間的關聯，這需要后續納入更多的病例來明確這些因素與中央區淋巴結轉移之間的關系。本研究中，術后病理并未完善基因檢測，無法探索基因突變與中央區淋巴結轉移之間的關系。

關于臨床影像學檢查示中央區淋巴結陰性的PTMC行預防性中央區淋巴結清掃手術的爭議還會持續?？偟脑瓌t是在減少術后并發癥、提高患者生活質量的同時，提高手術療效，減少術后的復發和轉移，基于本文的研究結果，對于存在包膜侵犯及腫瘤直徑較大的PTMC患者，建議行腺葉＋峽部切除術的同時行預防性中央區淋巴結清掃術。