神經外科術后患者應用單唾液酸四己糖神經節苷脂的合理性分析和不良反應研究

馬冰潔，陳 超，蒼愛軍

0 引言

單唾液酸四己糖神經節苷脂系自豬腦中提取制得的對神經細胞功能損傷具有作用的物質，能促進由于各種原因引起的中樞神經系統損傷的功能恢復[1]。用于血管性或外傷性中樞神經系統損傷及帕金森病的治療，臨床上廣泛用于神經內科和神經外科。隨著臨床應用的增多，其不良反應的報道也越來越受到醫務工作者的關注。尤其是在神經外科術后發生吉蘭巴雷綜合征(Guillain-Barré syndrome,GBS)的報道也時有發生[2-4]。2019年單唾液酸四己糖神經節苷脂被收錄到《第一批國家重點監控合理用藥藥品目錄(化藥及生物制品)》中，要求對其使用進行重點監控[5]。本文以我院2018年10月至2019年10月在神經外科接受手術治療并應用了單唾液酸四己糖神經節苷脂的1 107例病例作為研究對象，分析其臨床合理性及不良反應發生的規律及特點，為臨床安全合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源 本研究采用回顧性分析方法，通過提取我院信息系統(HIS)中2018年10月至2019年10月在我院神經外科接受手術治療并應用了單唾液酸四己糖神經節苷脂的1 107例病例作為研究對象。統計患者的基本情況、臨床診斷、用藥療程、用法用量、滴注速度、聯合用藥和不良反應等信息。

1.2 方法 參照藥品說明書、《處方管理辦法》[6]、《單唾液酸四己糖神經節苷脂鈉注射液—治療腦、脊髓損傷患者的中國專家共識》[7]，從用藥療程、用法用量、滴注速度、聯合用藥等方面評價單唾液酸四己糖神經節苷脂使用的合理性。對患者出現的不良反應累及器官系統及癥狀、不良反應的發生時間情況等進行總結，研究不良反應現象中哪種類型不良反應發生的幾率較高。采用國家衛生部ADRs監察中心的不良反應因果關系判斷標準進行因果關系評價。

1.3 統計方法 患者信息采用Excel數據處理系統進行相關數據分析。

2 結果

2.1 患者基本情況 1 107例患者中，男429例，女678例；年齡最小為14歲，最大為92歲。

2.2 單唾液酸四己糖神經節苷脂應用的合理性分析 對1 107份病歷進行用藥合理性評價分析，其中合理用藥共943例(85.19%)，不合理用藥為164例(14.81%)。不合理用藥主要體現在用藥療程不適宜、用法用量不適宜、滴注速度不適宜、聯合用藥不適宜等方面。其中用法用量不適宜所占比例最大，為7.05%。見表1。

表1 單唾液酸四己糖神經節苷脂用藥不合理情況

2.3 單唾液酸四己糖神經節苷脂的不良反應

2.3.1 不良反應的發生率 1 107例患者中，出現不良反應的共16例，不良反應發生率為1.45%。其中女8例，男8例，且2例吉蘭巴雷患者均為男性。

2.3.2 不良反應的臨床表現和不良反應發生時間 16例出現不良反應的患者中，皮膚及其附件損害5例(31.25%)，全身不良反應7例(43.75%)，神經系統損害2例(12.50%)，其他2例(12.50%)。所收集不良反應中發生時間最短的10 min，最長的8 d。見表2。

表2 不良反應的臨床表現和發生時間

2.3.3 不良反應的處置及轉歸 所有16例患者在出現不良反應后立即停藥，并予以對癥治療，好轉15例，1例加重。發熱的患者給予口服洛索洛芬片及物理降溫治療。過敏反應的患者給予口服氯吡格雷、肌注地塞米松治療。吉蘭巴雷綜合征患者給予對癥治療，并靜脈注射人免疫球蛋白。

3 討論

3.1 單唾液酸四己糖神經節苷脂應用的合理性 本研究中的調查對象均為神經外科術后患者，單唾液酸四己糖神經節苷脂的適應證之一為外傷性中樞神經系統損傷，故均為符合適應證用藥。

說明書中規定外傷性中樞神經系統損傷在急性病變期每日100 mg，2～3周后改為維持劑量20～40 mg，用藥療程一般為6周。78例(7.05%)已處在非急性期病變的患者給藥劑量仍為100 mg，高于說明書推薦的常規劑量。這既增加了患者的經濟負擔，造成醫療資源的浪費，又可能增加不良反應發生的風險。排除患者住院時間短、不良反應等原因停藥，仍有13例(1.17%)患者用藥3～7 d。但低于規定療程的短期用藥是否會產生療效有待商榷。

該藥品的說明書中標明應“緩慢靜脈滴注”，有39例(3.52%)滴注速度不適宜，包括未標明滴注速度26例(2.35%)和滴注速度較快13例(1.17%)。靜脈滴注的速度不僅關系到患者的心臟負荷、藥物療效，靜脈滴注過快時，甚至有可能會導致嚴重不良反應的發生。未標明滴注速度，會給護士執行醫囑帶來不確定性[8]。故臨床醫生應根據患者年齡、肝腎功能、藥品的性質等因素綜合評價后決定滴注速度。

單唾液酸四己糖神經節苷脂與其他藥物聯合應用的現象較為普遍。其中有34例聯用不合理，均為聯合應用了具有相似藥理作用的藥物。另外，收錄在《第一批國家重點監控合理用藥藥品目錄(化藥及生物制品)》中的重點監控藥品在不合理聯合用藥中所占比例較大，包括腦苷肌肽19例、依達拉奉2例、小牛血去蛋白提取物2例。單唾液酸四己糖神經節苷脂是一種輔助用藥，在與另外1種或2種輔助用藥聯合使用，其是否具有協同效果有待商榷[9]。聯合用藥對同時患多種疾病的患者是必要的，但是對同一種疾病是否會提高療效尚未可知。而且重復用藥還會增加藥源性疾病、藥物不良反應的風險，增加患者的經濟負擔。國家目前正對輔助用藥進行重點監控，臨床要嚴格掌握適應證，杜絕不必要的重復用藥。

3.2 單唾液酸四己糖神經節苷脂的不良反應 本研究中單唾液酸四己糖神經節苷脂不良反應發生的時間及臨床表現與已有報道基本一致，2例發生吉蘭巴雷綜合征的患者均為男性，與報道中男性患者發病率高于女性一致，但吉蘭巴雷綜合征的發生率明顯高于已有的文獻報道[10-11]。

吉蘭巴雷綜合征是一種自身免疫介導的急性炎性脫髓鞘性多發性神經根神經病，主要累及脊神經根以及周圍神經[12]。臨床上以急性或亞急性起病、腱反射消失、四肢癱瘓，腦脊液出現蛋白細胞分離為主要特征[13]。不同地區、不同人群的發病率不盡相同。目前，吉蘭巴雷綜合征為導致急性遲緩性癱瘓最常見的疾病，為神經內科急重癥之一。GBS的治療主要包括支持治療和免疫治療，即血漿置換和靜脈注射免疫球蛋白。但患者遺留嚴重癱瘓甚至死亡的幾率仍然很高[14]。吉蘭巴雷綜合征的誘因主要是呼吸道感染或胃腸道感染，藥物、手術或創傷、疫苗接種、頭部腫瘤等可能也是其誘發因素[15]。

以手術為前驅因素的吉蘭巴雷綜合征發生率約為5%～9.5%，潛伏期在6周之內，通常為7～10 d[16]。外科手術后誘發吉蘭巴雷綜合征的發病機制尚不確切。Ishaque等[17]認為與手術后免疫系統改變、手術誘發針對周圍神經的免疫反應有關，是機體對手術壓力系統反應的一部分。Bamberger等[18]則認為，手術的創傷及牽拉、止血器的壓迫止血、患者體位導致神經受壓等都是可能的潛在病因。腦部手術或損傷后，血-腦屏障被破壞，巨噬細胞和T淋巴細胞聚集,膠質細胞表現出抗原遞呈功能，小膠質細胞充當清道夫細胞，創傷被清除后，神經元某些成分、神經元碎片等作為抗原被攻擊，髓磷脂堿性蛋白的抗原遞呈過程可發生在周圍神經組分神經節苷脂[19]。顱腦手術或損傷后吉蘭巴雷綜合征罕見，可能與MBP的弱免疫原性及細胞免疫功能減弱有關[20-21]。

通常吉蘭巴雷綜合征的發病率約為1.6/10萬，但是使用外源性神經節苷脂的患者發生吉蘭巴雷綜合征的幾率增加了200倍[22]。早在1985年，Quarles等發現，吉蘭巴雷綜合征患者血清內抗神經節苷脂單克隆抗體呈高表達，并指出吉蘭巴雷綜合征可能與血清抗神經節苷脂抗體表達增多有關[23]。有研究報道了注射外源性神經節苷脂后出現吉蘭巴雷綜合征的病例，提示外源性神經節苷脂使用可能與吉蘭巴雷綜合征的發生有關[24]。Yuki等[25]證實，外源性神經節苷脂可以誘導或引起實驗動物發生軸索性吉蘭巴雷綜合征。但注射神經節苷脂導致吉蘭巴雷綜合征的機制尚不明確，可能與外源性神經節苷脂誘導集體產生免疫反應，進而產生神經節苷脂單克隆抗體，最終導致自身免疫性脫髓鞘病變[26]。有研究提出，經神經節苷脂治療后的5～15 d為急性軸索性吉蘭巴雷綜合征的發病時間[27]。

本調查中，2例吉蘭巴雷綜合征的發病時間既符合神經節苷脂治療后的發病時間，又符合術后的發病潛伏期。對于這2例患者吉蘭巴雷綜合征的發病原因，手術、創傷和神經節苷脂治療均有可能,并且作為吉蘭巴雷綜合征發病的致病因素有協同作用[28]。所以推測本調查中吉蘭巴雷綜合征的發生率比已有文獻報道高可能與此有關。同時也不排除存在隱性感染或者短暫的免疫異常的可能。

吉蘭巴雷綜合征屬于神經內科少見疾病，神經外科醫生接觸較少，且神經外科術后患者大多精神不振，嗜睡或者昏迷，因此，術后并發吉蘭巴雷綜合征很容易延誤診治。中樞神經系統疾病或某種病因導致機體免疫改變的患者中，神經節苷脂可能導致神經節苷脂相關性吉蘭巴雷綜合征。為了減少吉蘭巴雷綜合征發生的可能，神經外科術后使用神經節苷脂類藥物，應嚴格掌握適應證，謹慎平衡風險與效益。另外，臨床醫生與藥師在患者使用神經節苷脂治療的1～2 周內應密切觀察患者的病情變化，以便及早發現并及時停用可疑藥物，避免吉蘭巴雷綜合征的發生；一旦發生應及早對癥治療，提高患者預后。

3.3 小結 單唾液酸四己糖神經節苷脂已被收錄到《第一批國家重點監控合理用藥藥品目錄(化藥及生物制品)》中，成為國家重點監控品種。所以臨床醫生應提高對其用藥風險的認識，嚴格掌握適應證，避免盲目聯合用藥，一旦發生不良反應，應及時記錄并上報。臨床藥師應定期組織培訓，指導臨床合理用藥，對單唾液酸神經節苷脂的應用進行點評，發現不合理現象，進行實時干預并與臨床溝通。多方共同努力促進臨床合理用藥，保障患者用藥安全。