左乙拉西坦治療妊娠期癲癇的研究進展

尹曉桐，譚小平，郭 陽

癲癇是一種反復發作的腦神經元高度同步化異常放電導致腦功能失調的慢性腦部疾病。研究表明，癲癇的發病率約為6.38‰[1]，妊娠期癲癇發病率約為0.6%，且癲癇女性在妊娠期間的死亡率比非癲癇女性增加10倍，約為1‰[2]，因此，妊娠期間抗癲癇藥物的合理使用至關重要。傳統的抗癲癇藥具有明顯的致畸作用，致畸率高達10%[3]。這使得拉莫三嗪(Lamotrigine,LTG)、左乙拉西坦(Levetiracetam,LEV)等新型抗癲癇藥物在妊娠期癲癇發作控制方面的研究逐漸成為熱點。這些新型抗癲癇藥物在保留了傳統抗癲癇藥物控制癲癇發作的同時，顯著降低了后代畸形率和妊娠期并發癥的發生風險。本文分析并總結了新型抗癲癇藥LEV在控制妊娠期女性癲癇發作方面的研究進展，以期指導在妊娠期抗癲癇治療的臨床應用。

1 妊娠期LEV藥代動力學特征

LEV是d-乙基-2-氧-1-四氫吡咯醛的左旋異構體，其作用機制尚不明確，目前認為LEV通過作用于突觸小泡上的SV2A蛋白，選擇性地影響背海馬區神經遞質的釋放，使失去平衡的興奮性和抑制性神經遞質恢復正常[4]。LEV口服后迅速通過腸道吸收,1.3 h可達到最大血藥濃度，半衰期為6～8 h，生物利用度超過95%，符合一級吸收模型[5]。在分布方面，LEV的蛋白結合率低于10%[6]，表觀分布容積為0.5～0.7 L/kg，24～48 h血漿濃度可達到穩定狀態。其代謝并不通過肝藥酶系統，表明LEV幾乎不能與酶誘導劑或抑制劑發生相互作用，約34%的藥物在血液中通過水解方式進行代謝，而66%的藥物不經過代謝直接由尿液排出[7]。

癲癇女性妊娠期口服抗癲癇藥物的血藥濃度與非妊娠期相比存在著明顯差異，這主要是由妊娠期間藥代動力學變化所致，這一變化主要體現在抗癲癇藥物表觀分布容積的降低、腎臟清除率的增加、肝藥酶活性的改變以及血漿蛋白結合率的下降這4個方面[8]。

妊娠期間LEV的血藥濃度會出現明顯的下降。在妊娠后期，LEV的血漿濃度僅為非妊娠期的40%。這可能是由于LEV主要通過腎臟清除，在妊娠期間腎臟血流量增多，腎小球濾過率增加，血漿清除率明顯增加，從而使LEV在妊娠期間血藥濃度顯著下降[9]。Reisinger等[10]對埃默里癲癇中心(Emory Epilepsy Center)的98名妊娠期癲癇婦女進行研究，發現LEV在非妊娠狀態下的清除率為1.09 L/h，妊娠后清除率顯著升高，其峰值主要出現于妊娠第2階段，較非妊娠階段升高207%,而第1、第3階段分別升高98%和97%。Voinescu等[11]研究則發現，LEV平均清除率的峰值出現在妊娠第1階段，約為基線的1.71倍。Berlin等對59名妊娠期婦女妊娠階段各個參數進行研究，發現妊娠后表觀清除率較妊娠前顯著升高，妊娠第1、第2、第3階段分別為71.08 L/d [95%CI(16.34,125.83),P=0.011]、69.55 L/d [95%CI(15.3,123.79),P=0.012] 和 76.08 L/d [95%CI(12.74,139.4),P=0.019]，以第1階段變化最為顯著；產后LEV的表觀清除率迅速下降，較產前降低58.68 L/d [95%CI(2.88，114.48),P=0.039]。在給藥劑量方面，這3個階段給藥劑量均增加，但第1階段劑量增加無統計學意義，第3階段劑量最顯著(719.05 mg)，產后給藥劑量明顯下降(651.84 mg)。在血藥濃度方面，各階段血藥濃度明顯下降，尤以第1階段下降(5.76 mg/L) [95%CI(2.78,8.75),P=0.039]為著，第2階段及第3階段差異無統計學意義，產后濃度升高(10.17 mg/L) [95%CI(1.61,18.73),P=0.02]。進一步研究發現，以LEV有效濃度10 mg/L為標準，參與該研究的30名癲癇婦女妊娠前LEV血藥濃度全部達標，對其妊娠后各個階段血藥濃度進行監測，發現約30%婦女妊娠后LEV濃度不達標[12]。LEV在妊娠期清除率波動明顯，血藥濃度變化顯著，且以第1階段血藥濃度下降為著，因此，在發現妊娠后，應盡快增加給藥劑量，有研究表明，在妊娠后LEV劑量約增加49%[13]，同時應進行血藥濃度監測，以行相應調整。

2 LEV在妊娠期的使用

一項名為抗癲癇藥物對母體預后及神經發育影響(The Maternal Outcomes and Neurodevelopmental Effects of Antiepileptic Drugs，MONEAD)的多中心臨床研究發現，在單藥處方中LEV使用率為37.5%，僅次于LTG(42.1%)；而多藥聯合治療處方中，LEV和LTG的聯合用藥(42.9%)最為普遍[14]。Martinez等[15]通過對2001-2007年登記于歐洲抗癲癇藥物及妊娠登記(The European Registry of Antiepileptic Drugs and Pregnancy，EURAP)研究中的304名孕婦和2008-2015年登記的174名孕婦所使用的抗癲癇藥物的種類和療效進行了比較，發現妊娠期使用LEV抗癲癇發作的比例不斷增加，由1.3%上升至20%，在單獨使用LEV控制癲癇的28名孕婦中包括全面性發作癲癇患者18例(64%)、局灶性發作患者9例(32%)、種類不明癲癇患者1例。4例(14%)在妊娠期間出現癲癇發作，其中3例(10%)發生于妊娠早期，1例發生于妊娠中期。從對癲癇控制效果上看，相比于LTG 發病率為29%，LEV(14%)控制效果更好；從癲癇發作頻率的控制情況看，丙戊酸(Valproate，VPA)和LEV并沒有顯著差異；從對癲癇發作類別的控制來看，LEV與卡馬西平(Carbamazepine，CBZ)等傳統抗癲癇藥物控制癲癇發作的種類相似。一項對澳大利亞妊娠期抗癲癇藥物登記(The Australian Pregnancy Register，APR)的1 534名妊娠期使用抗癲癇藥物的癲癇女性進行分析后發現，LEV單藥治療占全部治療方案的7.5%，含有LEV的多藥聯合治療方案占12.3%，從1998年至2003年LEV的使用率明顯升高。相比于傳統抗癲癇藥，使用LEV控制癲癇的妊娠期婦女，癲癇發生率由34.8%下降至31.7%，其中局灶性癲癇的發生率由18.9%下降至13.4%，使用其他新型抗癲癇藥物的癲癇發作率明顯高于LEV(癲癇發病率升高>30%,局灶性癲癇發病率>50%)?？梢?，對妊娠期癲癇發作率的控制，LEV與傳統抗癲癇藥相似，且明顯優于其他新型抗癲癇藥物[16]。

3 LEV對后代的影響

3.1 致畸作用 研究發現，LEV與先天畸形的發生并沒有直接關系。Bansal等[17]通過分析99名北印度癲癇婦女，發現雖然VPA對癲癇發作的控制效果優于LEV，但其致畸率高達13.3%，服用LEV的妊娠期癲癇婦女后代并沒有出現顯著先天畸形。Weston等[18]對50項研究結果進行meta分析，同樣發現與其他抗癲癇藥物相比，LEV并不會增加后代發生顯著先天畸形風險，致畸率最低(0～2.4%)，但這可能與LEV相關臨床數據不足相關。在對癲癇孕婦妊娠前期服用抗癲癇藥與其后代患先天畸形種類的研究中，僅發現托吡酯(Topiramate，TPM)與唇裂相關，LTG與先天無腦畸形和大血管錯位相關，并沒有發現LEV與任何先天畸形之間存在確切關系[19]。

Gupta等[20]報道，某癲癇婦女妊娠早期使用VPA控制癲癇發作，于妊娠期第5周開始改用LEV，其后代出現面部畸形伴雙耳耳前附體和側裂。這是首例LEV引起面部畸形的病例。研究人員對EURAP研究發現，在癲癇女性妊娠期使用LEV的后代中，出現1例室間隔缺損(劑量為1 000 mg/d)和1例先天性馬蹄足內翻畸形(劑量為1 500 mg/d)[15]。Vajda等[21]對過去15年內澳大利亞孕婦抗癲癇藥物登記冊(Australian Register of Antiepileptic Drugs in Pregnancy)所記錄的1 461個癲癇單藥治療病例和484個多藥聯合治療病例進行分析，發現隨著LEV和TPM加入處方，多藥聯合治療妊娠期癲癇的致畸率開始增加，且明顯高于單藥治療癲癇。但無論是否加入LEV，多藥聯合治療癲癇的致畸率差異并無統計學意義(8.38%和7.14%)，可見LEV并不是引起致畸率升高的原因。Tomson等[22]對EURAP的7 355名孕婦進行前瞻性研究，發現在服用LEV的599名孕婦中，僅17名孕婦后代(2.8%)出現先天畸形，且致畸率與LEV劑量無關，而卡馬西平(P=0.014 0)、LTG(P=0.014 5)、苯妥英鈉(Phenytoin，PHT)(P=0.039 0)、VPA(P<0.000 1)等致畸率則隨劑量增加而增加[22]。Mawhinney等[23]對美國和愛爾蘭妊娠登記(UK and Ireland epilepsy and pregnancy registers)進行研究，發現使用LEV單藥治療的305名婦女中出現主要先天畸形的僅2名(0.70%)。在多藥聯合治療中，含有LEV的多藥聯合治療的367人中出現主要先天畸形的僅19人(5.56%)。相比于CBZ(9.38%)、VAP(6.90%)，LEV與LTG(1.77%)聯合治療致畸率更低。Veroniki等[24]對大量文獻進行Meta分析，發現與對照組相比，實驗組使用LEV和LTG的畸胎率并沒有明顯增加，同時心臟畸形的發生率明顯降低，但LEV和LTG仍然可能對宮內胎兒的生長發育產生一定影響。因此，妊娠期婦女應盡量以單藥治療為主，同時避免VPA等明確可致后代畸形的抗癲癇藥，但也要平衡考慮，在降低致畸率的同時避免妊娠期癲癇發作。

3.2 對后代基因、染色體及細胞的影響 Smith等[25]對201名新生兒的臍帶血進行研究，這些新生兒的母親曾在妊娠期服用LEV，他們發現產前長時間暴露于LEV的新生兒臍帶血細胞及母體胎盤細胞內的DNA甲基化水平明顯降低。Tural等[26]以小鼠為動物模型，以不同濃度的LEV[25 mg/(kg·d)、50 mg/(kg·d)和鹽水]對母鼠進行處理，其后代并沒有明顯的姐妹染色單體交換頻率的改變，平均微核形成數量差異也無統計學意義(P>0.05)?？梢?，LEV暴露并不能引起母鼠流產。相同的實驗設計還被應用于評估小鼠后代胚胎期暴露于LEV后肝腎細胞的凋亡效應，在25 mg/(kg·d) LEV處理組肝臟及腎臟中，凋亡細胞分別占比22%和17.5%；50 mg/(kg·d)組凋亡細胞均占比20.9%，鹽水組凋亡細胞分別占比18.4%和17.1%。這表明LEV的暴露并不會對后代幼鼠肝腎細胞的凋亡產生影響，在妊娠期細胞凋亡方面具有生物安全性[27]。

3.3 對后代神經發育及認知的影響 抗癲癇藥物對神經系統發育的影響至今尚不明確。在動物模型中發現，抗癲癇藥物可以誘導細胞凋亡、改變神經遞質環境、阻礙突觸形成，這些都可能是引起后代神經系統發育畸形的原因。目前的研究表明，LEV對神經發育的影響明顯低于其他抗癲癇藥物，相對于其他的多藥聯合治療而言，加入LEV后的多藥聯合治療并不會增加腦細胞的死亡率[28]。Shallcross等[29-32]研究了子宮內暴露于LEV對后代不同年齡神經系統發育及智力的影響，該研究發現，LEV對2歲以內兒童大腦半球的發育、對3～4歲兒童神經系統的成熟以及學齡期兒童的智商均沒有明顯影響。

在動物模型的研究中，Ozgural等[33]曾研究了LEV對雞胚胎神經管形成的影響。研究人員使用不同濃度LEV對雞胚胎進行胚盤下注射。發現分別經60 mg/ml、180 mg/ml、360 mg/ml LEV處理的實驗組及對照組的神經管畸形率分別達2.5%、7.5%、22.5%、0，未發育胚胎神經管畸形率分別達7.5%、12.5%、17.5%、5%，完整胚胎神經管畸形率分別達90%、75%、60%、95%?？梢奓EV對雞胚胎早期神經管具有一定影響，且呈劑量依賴性。進一步研究發現，其主要原因是LEV降低了神經細胞內鈣離子的濃度，而鈣離子的濃度在神經管形成過程中起到重要作用。

相比于VAP，LEV對行為認知功能的影響較小，這也可能與相關研究數據的不足有關。Velez-Ruiz等[34]以Griffiths精神發育量表為評價標準，在一項前瞻性研究中發現，宮內暴露于LEV的實驗組(n=51)與對照組(n=91)兒童的發育評分并沒有明顯差異，僅8%的兒童發育商數(Developmental Quotient)低于平均水平。對這一結果進行線性回歸分析，同樣顯示后代LEV暴露與其不良后果并沒有顯著相關關系。但在動物研究中發現，使用LEV的后代存在微小缺陷。Bromley等[35]對42名暴露于LEV的癲癇孕婦的后代進行橫斷面研究，發現LEV與認知能力的下降并無關系，且該效應不隨劑量增加而增大，相反，VPA會導致認知能力的下降，且呈劑量相關。

3.4 對后代患孤獨癥的影響 目前研究表明，LEV并不會引起后代出現孤獨癥。Amanda等[36]曾對澳大利亞婦女抗癲癇藥物妊娠登記中的105名婦女后代進行研究，發現10.5%的后代孤獨癥評分量表(CARS)評分升高，其中與LEV相關的處方中僅與VPA聯合應用時出現孤獨癥，而VPA單藥治療出現孤獨癥患兒占全部患兒的7.7%，可見LEV對于后代患孤獨癥并無作用。

4 妊娠期并發癥及宮內死亡

近年來，更多研究關注于抗癲癇藥物引起先天畸形，少有關注其對妊娠期并發癥的影響。研究發現，妊娠期癲癇婦女發生妊娠期并發癥的風險會增加，主要包括子癇前期、妊娠期高血壓、妊娠期流血、剖宮產、產后出血、早產以及宮內死亡等，部分新型抗癲癇藥的使用可以進一步增加妊娠期及分娩期并發癥的風險[37]。Vajda等[38]對2 064名登記在冊的孕婦進行研究，發現相比于未使用抗癲癇藥物組的孕婦(0.59%)，使用抗癲癇藥物的孕婦胎死宮內的發生率更高(3.44%)。Tomson等[39]根據EURAP的數據進行研究，對7 055個使用LEV、VPA、LTG等6種抗癲癇藥單藥治療和多藥聯合治療的孕婦發生宮內死亡并發癥進行研究，發現不同種類的抗癲癇藥在單藥治療時宮內死亡率相似，且與單藥治療的劑量無關，而多藥治療的宮內死亡率明顯增加。Arkilo等[40]通過調查問卷對2006-2011年的癲癇妊娠期女性進行研究，在收到的92份調查問卷中發現，使用LEV的11名孕婦中，2名孕婦出現流產，9名孕婦最終順利分娩，2名發生早產。結合其他抗癲癇藥的調查結果，使用癲癇藥物順利分娩的孕婦達88%?？梢?，單藥抗癲癇治療對于妊娠期婦女的順利分娩呈現有利趨勢。通過對2008-2014年登記在冊的孕婦進行研究，VPA等傳統抗癲癇藥物使用率不斷降低，而LTG、LEV等新一代抗癲癇藥物的使用不斷增加，但總體來看，妊娠期抗癲癇藥物的使用率仍不斷增加(0.9%增加到11.4%)。這種使用率的增加使得妊娠期孕婦自發流產的風險增加(由2008年的6.31%增加到2014年8.97%)，人工流產的發生率下降(由19.58%下降到18.81%)[41]。Bansal等[42]對99名北印度癲癇婦女進行研究，其中28人使用LEV單藥治療，發現妊娠期間癲癇復發12人(42.9%)、早產3人(10.7%)、剖宮產5人(17.9%)、胎兒窘迫2人(7.1%)、宮內生長受限5人(17.9%)、妊娠期高血壓7人(25%)、子癇2人(7.1%)，并無產后出血、產后抽搐、流產及胎兒先天畸形。LEV致胎兒窘迫及妊娠期高血壓的發生率均低于PHT等其他抗癲癇藥物。

5 LEV對胎盤的影響

研究發現，抗癲癇藥物會影響胎盤屏障對藥物及營養物質的轉運。Rubinchik-Stern等[43]研究了多種抗癲癇藥對胎盤細胞上轉運受體的影響,通過免疫熒光印記和CPR技術分析多種抗癲癇藥物對mRNA轉錄及蛋白質翻譯過程的影響。結果發現，LEV主要降低1型氨基酸轉運蛋白1(LAT1)、有機陰離子轉運體(OATPs)、葉酸轉運體這3種轉運體(RFC)的表達。LAT1和OATPs主要位于滋養層細胞的細胞膜上，以最大化攝取甲狀腺激素。在對16名妊娠期癲癇婦女和20名妊娠期非癲癇婦女的研究中，發現兩組實驗對象母體血液中的甲狀腺激素濃度相同，但臍帶血中甲狀腺激素濃度在癲癇婦女中顯著降低。除葉酸、甲狀腺激素外，該機制同樣會影響其他藥物的轉運，例如經LEV誘導的LAT1對加巴噴丁及甲基多巴的攝取量增加，經誘導的OATPs對前列腺激素、甾體類激素等的轉運也會受到影響，因此任何影響上述轉運體表達的因素均可以影響營養物質的轉入以及有毒物質的運出，從而影響子宮內胎兒藥物及激素的暴露。該研究還發現，所有的抗癲癇藥物均是通過改變核受體的轉錄范圍影響這些轉運體的表達，因此可以通過識別抗癲癇藥物對胎盤屏障的作用位點，對癲癇孕婦提供更合理的治療。Ayako等[44]研究人類胎盤絨毛膜細胞瘤對多種抗癲癇藥物的攝取量，發現該細胞對加巴噴丁(Gabapentin,GBP)攝取量最高，而對LEV攝取量最低。

6 結語

新型抗癲癇藥物LEV具有良好的藥效和較低的生物毒性，在治療妊娠期癲癇方面相對安全，可廣泛應用于癲癇女性，以降低妊娠過程中藥物致后代畸形以及妊娠期并發癥的風險。但是，鑒于目前缺少關于LEV在妊娠期抗癲癇治療的系統性研究，其實驗數據較少，尤其是缺少在妊娠期不同時期及產后的血藥濃度變化曲線的相關資料，目前臨床多是經驗用藥。因此，臨床應用時需要嚴密監測血藥濃度的變化，尤其是妊娠早期及分娩前后孕婦體內激素波動較大的時期，及時調整藥量，避免因血藥濃度的波動導致癲癇控制不良以及藥物過量可能導致的不良事件。正因如此，LEV在妊娠期癲癇治療方面具有更廣闊的研究空間和治療前景。