抗氧劑對硫酸慶大霉素注射液穩定性的影響

和曉春， 李祿輝，劉偉芬

1. 河南能源焦煤公司 中央醫院，河南 焦作 454000; 2.河南應用技術職業學院，河南 開封 475004

硫酸慶大霉素是目前臨床應用較為廣泛的抗生素之一。其不良反應主要為對第八對腦神經及腎臟的損害[1]。目前絕大部分國產硫酸慶大霉素注射液生產工藝成熟，質量狀況較好[2]。查閱藥用輔料手冊[3]了解到焦亞硫酸鈉是一種適用于pH 值較低環境的抗氧劑，亞硫酸氫鈉是適用于pH 值中等環境的抗氧劑，亞硫酸鈉是適用于pH 值較高環境的抗氧劑，常用比例為0.05%～0.2%。在實際大生產過程中，時常會在藥液灌封中、滅菌后的生產周期內出現藥液pH 值突然下降的情況，結果超出藥典標準，需要立即中斷生產并采取補救措施，為生產及產品質量帶來隱患。為保證產品質量及生產順利進行，我們驗證了抗氧劑對硫酸慶大霉素注射液的穩定性影響。

1 儀器與試藥

1.1 試藥

硫酸慶大霉素(煙臺只楚藥業有限公司，批號:2018062601);焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉(湖南爾康制藥有限公司);針用活性炭(上?；钚蕴繌S);鄰苯二甲酸氫鉀標準緩沖液(自配);磷酸鹽標準緩沖液(自配);標準比色液等。

1.2 儀器

pHS-2C(2F)型酸度計;ZZ-2S自動旋光儀;島津LC-20AT 型高效液相色譜系統;ME-T 型電子分析天平;Labonce-150SD 藥品穩定性試驗箱等。

2 方法與結果

2.1 處方配比(2mL∶8萬單位)

硫酸慶大霉素0.8 億U，焦亞硫酸鈉/亞硫酸氫鈉/亞硫酸鈉5 g，針用活性炭1 g，注射用水加至2 000 mL。

2.2 生產工藝

在濃配罐內加入約3/4配制量的注射用水，降溫至60 ℃以下，啟動攪拌器，加入抗氧劑，攪拌溶解;再加硫酸慶大霉素，溶解后，關閉攪拌器，加注射用水至配制量，攪拌、回流10 min，檢驗藥液的pH值、含量。根據檢驗結果調pH 值至4.5～5.0，藥液的pH 值、含量檢驗合格后，抽濾到稀配罐中，加入用藥液濕潤好的針用活性炭，循環回流20 min后，在最后一道濾器取樣口取樣復測pH 值、含量、顏色，符合《硫酸慶大霉素注射液半成品質量標準》，用0.22 μm 聚醚砜膜濾器過濾，在灌封室下藥口取樣，燈檢無可見異物后供灌封、滅菌、燈檢、包裝、入庫。

2.3 放置過程中抗氧劑對藥液pH 值、顏色的影響

按處方配制工藝配制藥液，自然放置，分別于0、2、4、6 h取樣，檢測pH 值、顏色。結果見表1。

表1 藥液放置過程中抗氧劑對藥液pH 值、色澤的影響

放置過程中抗氧劑焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉對藥液顏色無影響，焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉對藥液pH 值無影響，亞硫酸鈉對藥液pH 值有較大影響。

2.4 抗氧劑對藥液滅菌后pH 值、顏色的影響

將按生產工藝灌封在安瓿瓶中的藥液經流通蒸氣100 ℃滅菌30 min，取樣檢測pH 值、顏色，并與滅菌前進行對比，結果見表2。

表2 抗氧劑對藥液滅菌后pH 值、顏色的影響

抗氧劑焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉對藥液滅菌后顏色無影響，焦亞硫酸鈉對藥液滅菌后pH 值影響較小，亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉對藥液滅菌后pH 值影響較大。

2.5 抗氧劑經高溫試驗對藥液pH 值、顏色的影響

將按生產工藝生產的硫酸慶大霉素注射液放入試驗箱，經(60 ± 2) ℃放置10 d，取樣檢測pH 值、顏色，并與初始結果進行對比，結果見表3。

表3 抗氧劑經高溫試驗對藥液pH 值、顏色的影響

抗氧劑焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉對經高溫試驗藥液顏色無影響，焦亞硫酸鈉對經高溫試驗藥液pH 值影響較小，亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉對經高溫試驗藥液pH 值影響較大。

2.6 增加抗氧劑用量對藥液pH 值、顏色的影響

抗氧劑按處方2倍量進行添加，按配制工藝配制藥液。藥液經自然放置，分別于0、2、4、6 h取樣，檢測pH 值、顏色，結果見表4;灌封在安瓿瓶中的藥液經流通蒸氣100 ℃滅菌30 min，取樣檢測pH值、顏色，并與滅菌前進行對比，結果見表5。按生產工藝生產的硫酸慶大霉素注射液放入試驗箱，經(60 ± 2) ℃放置10 d，取樣檢測pH 值、顏色，并與初始結果進行對比，結果見表6。

增加抗氧劑用量放置過程中抗氧劑焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉對藥液顏色無影響，焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉對藥液pH 值無影響，亞硫酸鈉對藥液pH 值有較大影響。

表4 增加抗氧劑用量放置過程中對藥液pH 值、色澤的影響試驗結果

表5 增加抗氧劑用量對藥液滅菌后pH 值、顏色的影響

由表4、表5可知，抗氧劑焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉增加用量對藥液滅菌后顏色無影響，焦亞硫酸鈉對藥液滅菌后pH 值影響較小，亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉對藥液滅菌后pH 值影響較大。

表6 增加抗氧劑用量經高溫試驗對藥液pH 值、顏色的影響試驗結果

由表6可知，抗氧劑焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉增加用量對經高溫試驗藥液顏色無影響，焦亞硫酸鈉對經高溫試驗藥液pH 值影響較小，亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉對經高溫試驗藥液pH 值影響較大。

2.7 抗氧劑經穩定性試驗對藥液pH 值、顏色的影響

參照2015 年版《中國藥典(二部)》附錄，將按生產工藝生產的硫酸慶大霉素注射液經市售包裝后放入試驗箱;經(40 ± 2) ℃放置6 mon進行加速穩定性試驗，取樣檢測pH 值、顏色項目，并與初始結果進行對比。結果見表7。經(25 ± 2) ℃放置24 mon進行長期穩定性試驗，取樣檢測pH 值、顏色項目，并與初始結果進行對比。結果見表8。

表7 加速穩定性試驗對藥液pH 值、顏色的影響

表8 長期穩定性試驗對藥液pH 值、顏色的影響

由表7、表8可知，抗氧劑焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉對經加速穩定性試驗和經長期穩定性試驗藥液顏色無影響，焦亞硫酸鈉對經加速穩定性試驗和經長期穩定性試驗藥液pH 值影響較小，亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉對經加速穩定性試驗和經長期穩定性試驗藥液pH 值影響較大。

3 討論

有文獻[4]報道研究硫酸慶大霉素注射液的處方和工藝，提高其pH 穩定性。也有文獻[5]研究生產過程中因澄明度不好而影響產品的質量問題。我們研究重點驗證的是抗氧劑對硫酸慶大霉素注射液的穩定性影響，討論抗氧劑焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉在注射液中使用問題[6]。

在實際大生產中影響硫酸慶大霉素注射液穩定性的因素還有硫酸慶大霉素原料、安瓿、配制溫度、pH 值調控、灌封時間、是否充氮氣等?？寡鮿﹣喠蛩釟溻c、亞硫酸鈉在高溫滅菌過程中會產生少量二氧化硫，引起pH 值下降，是影響硫酸慶大霉素注射液穩定性的主要原因。在配液過程中，如選用亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉為抗氧劑，原始藥液偏堿性，調pH 值時用稀硫酸或稀鹽酸調整，經高溫滅菌后及長期存放過程中藥液pH 值下降，是影響硫酸慶大霉素注射液穩定性的次要原因?？寡鮿┙箒喠蛩徕c經高溫滅菌不影響pH 值變化。選用焦亞硫酸鈉為抗氧劑，原始藥液偏酸性，調pH 值時用稀氫氧化鈉調整，經高溫滅菌后及長期存放過程中藥液pH 值較穩定，是焦亞硫酸鈉對硫酸慶大霉素注射液穩定性影響較小的原因。用稀硫酸或稀鹽酸調整pH 值后，藥液經高溫滅菌后及長期存放過程中pH 值有下降趨勢，可能安瓿與酸反應引起。因此，抗氧劑對硫酸慶大霉素注射液顏色無影響，焦亞硫酸鈉對藥液pH 值影響較小，亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉對藥液pH 值影響較大。故硫酸慶大霉素注射液處方中抗氧劑選擇焦亞硫酸鈉較為合適。