來氟米特治療紫癜性腎炎Meta分析

倪錦玉，張寒放，李冰，翟文生

作者單位：1河南中醫藥大學第一臨床醫學院，河南 鄭州450000；2河南中醫藥大學第一附屬醫院兒科，河南 鄭州450000

紫癜性腎炎（Henoch-Sch?nlein purpura nephritis，HSPN）是過敏性紫癜（Henoch-Sch?nlein purpura，HSP）最嚴重的遠期并發癥，以蛋白尿和/或血尿（鏡下/肉眼）為主要臨床表現，也可伴有高血壓、腎炎或腎病綜合征表現，嚴重者可出現急性腎衰竭。目前國外報告HSPN的發生率約為20%～88%［1-2］，但根據腎臟病理幾乎90%以上HSP病人發生了腎臟損害［3］。雖然大部分HSPN病人預后較好，但仍有25%的病人可能進展為慢性腎炎［4］或者終末期腎病。

目前，本病的治療方案主要是激素聯合免疫抑制劑。來氟米特（Leflunomide，LEF）是人工合成的免疫抑制劑，可抑制二氫乳清酸脫氫酶的活性，影響活化淋巴細胞的嘧啶合成［5］，具有免疫抑制、抗增殖及抗病毒的作用，現已廣泛應用于HSPN病人的治療。本研究對LEF治療HSPN病人的隨機對照試驗（RCT）進行Meta分析，以評價其臨床療效及安全性，為其臨床應用、推廣提供依據。

1 資料與方法

1.1資料來源計算機檢索中國知網（CNKI）、萬方數據知識服務平臺（WangFang Data）、維普全文數據庫（VIP）、生物醫學文獻數據庫（CBM）、PubMed、Cochrane Libary、Embase及中國臨床試驗注冊中心中的文獻，并追查已納入文獻的參考文獻，檢索時限為建庫至2019年5月，數據庫未檢索到的文獻通過手工檢索加以補充。中文文獻檢索詞包括：來氟米特、LEF、愛若華、赫派、紫癜性腎炎、過敏性紫癜腎炎、HSPN等；英文文獻檢索詞包括：leflunomide，henoch-schonlein purpura nephritis，purpuric nephritis，purpura nephritis，henoch-schonlein nephritis，henoch schonlein purpura nephritis，purpura form nephritis，anaphylactic purpura nephritis，henoch schonlein nephritis，hench-schonlein purpura nephritis，anaphylactoid purpura nephritis，hsp nephritis，schonlein-henoch purpuric nephritis.

1.2文獻納入標準（1）研究類型：RCT，無論是否采用盲法或隱蔽分組，限制語種為中文和英文；（2）研究對象：明確診斷為HSPN的病人，其年齡、性別、種族、地域不限，無其他合并癥；（3）干預措施：試驗組單用來氟米特或來氟米特聯合其他療法，對照組采用除來氟米特以外的其他治療方法；（4）結局指標：主要結局指標：有效率、24 h尿蛋白定量、尿紅細胞計數、復發率；次要結局指標：不良反應、血漿白蛋白水平。

1.3文獻排除標準（1）綜述類、理論探討、經驗類文獻等；（2）數據無法提取或合成的文獻。

1.4文獻篩選與資料提取將檢索到的全部文獻導入到EndNote軟件中進行自動查重，查重后的文獻通過閱讀文題及摘要進行初篩，之后下載文獻，根據上述納排標準確定符合要求的文獻。由兩名研究人員獨立完成，如果出現分歧，由第三方裁定。資料提取的主要內容包括：（1）基本信息，包括論文題目、發表時間，第一作者等；（2）試驗組及對照組的研究特征，包括干預措施，樣本量，研究時間等；（3）結局評價指標。

1.5質量評價使用Cochrane協作網推薦的質量評價標準評估納入文獻的質量。評價內容包括7個方面：隨機分配方案的產生、隱蔽分組、對研究對象及干預者實施盲法、對結局指標評價實施盲法、結局指標數據的完整性、選擇性的報告結果、其他偏倚。根據是否符合以上標準，將文獻質量分為A、B、C三個等級。

1.6統計學方法使用RevMan5.3軟件進行分析。二分類變量資料采用比值比（odds ratio，OR）或相對危險度（relative risk，RR）為效應值指標，連續型變量資料采用加權均數（weighted mean difference，WMD）為效應值指標，各效應量均以95%置信區間（95%CI）表示。采用Q檢驗法和I2值判斷異質性，若I2＜50%且P＞0.1，則實驗結果無異質性，采用固定效應模型，否則在排除臨床異質性的情況下采用隨機效應模型進行Meta分析。Egger's test及Begg's test檢測發表偏倚，若結局指標中納入研究≥10項，繪制倒漏斗圖以分析發表偏移的情況。運用Stata 11.0軟件進行敏感性分析，以評價Meta分析結果的可靠性。

2 結果

2.1納入文獻概括初步檢索共得到文獻189篇，根據文獻納排標準，最終入選文獻15篇［6-20］，其中2篇文獻［16，18］包含2個對照組，按照4項RCT處理，共17項，1 095例病人。所有研究均為中文文獻，流程圖見圖1。

圖1 來氟米特治療紫癜性腎炎病人相關文獻篩選流程及結果

2.2納入研究的基本特征本系統評價均為在中國進行的RCT，包含1 095例病人，試驗組556例，對照組539例。最短治療周期為2個月，最長12個月。14項研究中試驗組干預措施是來氟米特聯合激素，其中11項研究對照組是環磷酰胺和/或雷公藤多苷聯合激素，3項研究為單純激素；3項研究試驗組干預措施是單純來氟米特，其中1項研究對照組是環磷酰胺聯合雷公藤多苷，2項研究對照組為中藥治療。17項研究中有12項報道了有效率，12項報道了24 h尿蛋白定量，10項報道了尿紅細胞計數，5項報道了復發率，10項報道了不良反應，7項報道了血漿白蛋白水平。詳細基本情況見表1。

2.3Meta分析結果

2.3.1有效率 本研究共納入11篇文獻［6，9-12，14-17，19-20］，包含了12項研究，802例病人。異質性檢驗提示無異質性（P＝0.20，I2＝25%），采用固定效應模型分析：以來氟米特為主治療HSPN的總有效率更高（OR＝3.15，95%CI：2.11～4.72，P＜0.000 01），差異有統計學意義。按照對照組干預措施的不同分為3個亞組，分別是來氟米特組與中藥組、激素組、環磷酰胺和/或雷公藤多苷組的比較。其中2項研究［6，9］，共計286例病人報道了來氟米特組與中藥組治療HSPN的有效率，結果顯示來氟米特組治療HSPN優于中藥組（OR＝2.35，95%CI：1.16～4.74，P＝0.02）；2項研究［10-11］，共計117例病人報道了來氟米特組與激素組治療HSPN的有效率，結果顯示來氟米特組治療HSPN優于激素組（OR＝4.53，95%CI：1.75～11.71，P＝0.002）；7篇文獻［12，14-17，19-20］，包含8項研究，共計399例病人報道了來氟米特組與環磷酰胺和/或雷公藤多苷組治療HSPN的有效率，結果顯示來氟米特組治療HSPN優于環磷酰胺和/或雷公藤多苷組（OR＝3.34，95%CI：1.88～5.95，P＜0.000 1）。見圖2。

2.3.224 h尿蛋白定量 本研究共納入11篇文獻［7，9-14，16-17，19-20］，共計12項研究，629例病人。異質性檢驗提示存在異質性（P＜0.000 01，I2＝97%），采用隨機效應模型分析，結果提示試驗組較對照組更能降低病人24 h尿蛋白定量（MD＝-0.45，95%CI：-0.59～-0.30，P＜0.000 01）。見圖3。

2.3.3尿紅細胞計數 本研究共納入8篇文獻［7-8，12-13，15-16，18，20］，包含了10項研究，569例病人。異質性檢驗提示存在異質性（P＜0.000 01，I2＝98%），采用隨機效應模型進行分析，結果提示試驗組能更好的降低尿紅細胞計數（MD＝-7.70，95%CI：-13.48～-1.92，P＝0.009）。見圖4。

2.3.4復發率 本研究共納入4篇文獻［7-9，18］，包含了5項研究，317例病人。異質性檢驗提示無異質性（P＝0.23，I2＝28%），采用固定效應模型分析，結果試驗組的復發率更低（RR＝0.65，95%CI：0.44～0.97，P＝0.04）。見圖5。

2.3.5不良反應 本研究共納入9篇文獻［7-9，11-13，15-16，20］，包含了10項研究，546例病人。異質性檢驗提示存在異質性（P＝0.008，I2＝60%），采用隨機效應模型分析，結果提示試驗組的不良反應較對照組少（RR＝0.55，95%CI：0.32～0.96，P＝0.03）。見圖6。

表1 納入來氟米特治療紫癜性腎炎病人17項研究的基本情況

圖2 來氟米特治療紫癜性腎炎病人臨床總有效率Meta分析

圖3 來氟米特治療紫癜性腎炎病人24 h尿蛋白定量Meta分析

圖4 來氟米特治療紫癜性腎炎病人尿紅細胞計數Meta分析

圖5 來氟米特治療紫癜性腎炎病人復發率Meta分析

2.3.6血漿白蛋白水平 本研究共納入7篇文獻［7，10，12-14，16，19］，包含了 8 項研究，372 例病人。異質性檢驗提示存在異質性（P＜0.000 01，I2＝82%），采用隨機效應模型分析，結果提示試驗組較對照組能更好的升高血漿白蛋白水平（MD＝4.98，95%CI：3.34～6.62，P＜0.000 01）。見圖7。

2.4納入研究的發表偏倚及敏感性分析以納入文獻的OR值作為橫坐標，以標準誤SE［log（OR）］為縱坐標繪制結局指標的漏斗圖，結果提示漏斗圖基本對稱，研究的發表偏倚不大。以總有效率為例（見圖8），圖形左右對稱，正態分布，提示發表偏倚可能性較小。應用Stata軟件對單項研究進行敏感性分析，逐一進行重新合并、分析后，各合并效應量并無明顯改變，提示本研究結果具有穩健性。

圖8 來氟米特治療紫癜性腎炎病人有效率漏斗圖分析

圖6 來氟米特治療紫癜性腎炎病人不良反應Meta分析

圖7 來氟米特治療紫癜性腎炎病人血漿白蛋白水平Meta分析

3 討論

目前HSPN的發病機制尚不明確，可能與遺傳、免疫、環境等有關。來氟米特是人工合成的異嗯唑類藥物，口服后可在腸壁和肝臟內迅速轉化成活性代謝產物，能抑制酪氨酸激酶活性，抑制T細胞、B細胞及非免疫細胞的增殖，抑制核因子-κB（NF-κB）的活化即抑制NF-κB所調控的基因的表達［21］。丁新國等［22］的研究表明，血清中白細胞介素（IL）-6、IL-8及腫瘤壞死因子α（TNF-α）參與HSPN的發生過程，來氟米特治療HSPN可能與其控制炎性因子的產生，抑制炎癥反應有關。一項關于來氟米特治療難治性腎病的Meta分析表明，來氟米特與環磷酰胺的有效性相當，且來氟米特的不良反應較少［23］。

3.1臨床療效及安全性分析本研究通過系統全面地數據庫檢索，共納入15篇文獻［6-20］，17項RCT數據，比較了來氟米特與激素、環磷酰胺和/或雷公藤多苷及中藥對HSPN治療的療效及安全性。Meta分析的研究表明，與對照組相比，來氟米特治療HSPN在總有效率、血漿白蛋白水平方面有明顯改善，能更好地降低復發率、24 h尿蛋白定量及尿紅細胞計數，研究結果均差異有統計學意義。9篇文獻［7-9，11-13，15-16，20］，共計 10 項研究，描述了來氟米特的不良反應，其中試驗組47例，對照組81例，不良反應主要包括變態反應、肝酶異常、胃腸道反應、血細胞計數減少等，試驗組的不良反應均較對照組輕微。綜上，本篇Mate分析基于當前的研究結果表明，來氟米特在治療HSPN時具有一定的優勢，且不良反應較少。

3.2本系統評價的局限性這項研究有一定的局限性：（1）納入文獻質量大多不高，原因可能是HSPN是一種慢性疾病，病情有輕有重，病程有長有短，病人就診時間分散，難以進行統一的隨機分組及設計盲法，所以大部分研究的方法學質量和結果報告存在不足，由此導致的各種潛在偏倚風險和結果變異性可能會影響結果的真實性。（2）納入研究治療周期不同，并且均無長期隨訪結局指標?，F有研究表明，對HSPN病人，尤其是起病年齡較晚，臨床表現及腎臟病理較重的病人，應延長隨訪時間［24-26］。所以這可能在一定程度上影響臨床結果，從而使Meta分析的強度和外推性受到一定影響。（3）在17項研究中，試驗組包含了兩種治療方法，對照組包含了4種治療方法，治療方案并不完全相同，沒有統一的試驗組和對照組，所以本次研究能說明應用來氟米特治療HSPN具有一定的療效，且不良反應較少，但并不能說明來氟米特比對照組的4種治療方法都要好。（4）雖然已經進行了全面的檢索，但符合納入標準的研究較少，部分結局指標的研究報告更少，仍需要進行更大規模、高質量、多中心的RCT研究。