慢性阻塞性肺疾病急性加重期中西醫結合治療的臨床研究*

劉 林 劉 宇

陽谷縣人民醫院，山東 陽谷 252300

慢阻肺急性加重是慢阻肺疾病管理過程中的重要事件，因為急性加重可以降低患者的生活質量，增加住院率和再住院率，加速疾病進展[1]。有些急性加重持續時間短，但對健康狀況仍有顯著影響[2-3]。慢阻肺急性加重的癥狀通常持續7～10天，但是有些可能持續更久。有的研究發現急性加重8周時，仍有20%的患者未能恢復到他們急性加重前的狀態[4]?，F已證實慢阻肺急性加重能會使疾病進展。若急性加重后恢復緩慢則更可能存在疾病進展[5]。但是國內關于病情惡化后的恢復過程缺乏相關臨床研究，急性加重后恢復的影響因素不明確，目前沒有確切的方案來解決急性加重后恢復緩慢問題，針對于此，我院針對此類患者在觀察隨訪的基礎上給予采用中西醫結合方式進行干預，來觀察中醫藥對急性加重后恢復的影響。

1 資料與方法

1.1臨床資料

納入對象來源于在我院呼吸科就診的慢性阻塞性肺疾病患者，和我院呼吸科長期隨訪的患者。納入標準：①確診慢性阻塞性肺疾病，診斷標準符合《慢性阻塞性肺疾病診斷、治療和預防的全球策略2017報告》[6]；②患者處于穩定期。排除標準：①具有哮喘病史、支氣管擴張、支氣管癌、心功能Ⅳ級、嚴重肝、腎功功能受損、終末期患者；②慢阻肺急性加重輕度患者。自2017年4月01日至2017年5月01日，共納入慢阻肺穩定期患者120人。

1.1.1慢性阻塞性肺疾病的診斷標準 支氣管擴張劑后FEV1/FVC<70%，且有相應的癥狀和明顯的危險因素接觸，則可診斷慢性阻塞性肺疾病。

1.1.2急性加重的標準及評估 表現為呼吸癥狀急性惡化，導致需要額外的治療。所有納入的患者要求監測自我癥狀，如出現加重的呼吸困難、痰量增多、出現膿痰、咳嗽頻繁、出現感冒癥狀(鼻塞、流涕、咽痛、發熱、全身乏力)均與研究者聯系，或到醫院就診，進一步評估是否出現急性加重。如患者不主動聯系研究者，研究者每4周主動聯系患者1次，以評估患者的狀態，明確有無急性加重。

1.1.3慢阻肺急性加重分級 輕度(單獨使用短效支氣管擴張劑治療)；中度(使用短效支氣管擴張劑和抗生素治療，加用或不加用口服糖皮質激素)；重度(患者需要住院或急診治療，可能并發急性呼吸衰竭)。

1.2方法

采用前瞻性、隨機、對照、單盲的研究方法。首先納入穩定期的慢性阻塞性肺疾病患者，進行隨機分組，所有的患者納入后均進行肺功能的評估和癥狀評估，作為基線資料；并對患者進行隨訪，每個患者隨訪一年，觀察急性加重次數及第一次急性加重恢復情況每4周進行1次肺功能和癥狀評估；當慢性阻塞性肺疾病急性發作后，再次給予肺功能測試和癥狀評估，并隨訪監測至患者進行穩定期、如一直未到穩定期則最長監測到12周或再次進入急性加重期，急性發作后2周內每天進行癥狀評估和肺功能檢查，2周后如未進行穩定期則每周進行1次肺功能檢查和癥狀評估，如進行穩定期則每4周進行一次肺功能檢查；所有患者不論在穩定期還是急性期要求每天進行癥狀自評。

1.2.1肺功能的檢查 使用肺功能儀前按常規校正；操作人員固定，且訓練有素，技術熟練；測試前對患者進行指導，患者在進行檢查時要用最大力氣，吸氣和呼氣之間的暫停時間小于1秒；記錄時要達到容量平臺；在合格的曲線中選擇最大的FEV1和FVC,來計算FEV1/FVC。所有測試者均吸入400 μg沙丁胺醇，10分鐘后進行測試。氣流受限嚴重程度的肺功能分級：輕度FEV1≥80%；中度50%≤FEV1<80重度30≤50 極重度30<30%。慢性阻塞性肺疾病的癥狀評估采用慢阻肺評估測試(CAT)，評分范圍 0～40分，大于10分作為界值。

1.2.2呼吸困難的評估采用改良后的MRC呼吸困難量表共分為5級(0～4級)。mMRC0級為只在劇烈活動時感到呼吸困難。mMRC1級為在快走呀上緩坡時感到呼吸困難。mMRC2級為由于呼吸困難比同齡人走得慢，或者以自己的速度在平地上行走時需要停下來呼吸。mMRC3級為在平地上步行100米或數分鐘需要停下來呼吸。mMRC4級因為明顯呼吸困難而不能離開房屋或者換衣服時也感到氣短。

1.2.3營養不良的標準 利用歐洲腸外腸內營養學會(ESPEN)制定的NRS-2002進行入組患者營養風險篩查?？偡帧? 分者為營養不良組，總分<3 分者為營養良好組。

1.2.4西醫治療方案 按照GOLD2017報告制訂西醫治療方案。同時服用中藥安慰劑，一次一袋，一天2次。

1.2.5中醫治療方案 遵循“基于肺氣虛分度理論的慢性阻塞性肺疾病中醫證候演變及兼夾證專家共識”，由2位中醫專家共同協商，辯證施治，共同制訂方劑。把中藥煎好后125 ml一袋分裝。一次一袋，一天兩次，連續服用14天。

1.2.6觀察指標 穩定期的肺功能指標：PEFR、FEV1、FVC；CAT得分。急性加重期發作時的肺功能指標和CAT分。急性加重恢復時間為各肺功能指標和CAT得分恢復時間。

1.3統計學分析

計量資料用均數±標準差或中位數(四分位數間距)表示；計數資料用例數/百分比表示。組間比較用t檢驗、方差分析或卡方檢驗；采用Logistic回歸分析急性加重后恢復的影響因素。P≤0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1一般資料

納入的120例患者中，男81例，女39例，平均年齡69.8±6.6歲(39～86歲)，隨訪1年，均有急性加重發作，其中有22例患者的第一次急性加重發生在隨訪期的后3個月，或發作時嚴重程度為輕度，未給予中西醫結合治療。其余98人，共發作268次，每名患者每年急性加重發作的的中位數為2.2(1.3，3.5)，納入中藥治療的對照研究，其中男70人，女28人，平均年齡69.4±6.8歲(42～86歲)，其中對照組50例，試驗組48例。納入時患者的呼氣流速峰值(PEFR)、第一秒用力呼氣容積(FEV1),用力肺活量(FVC)、FEV1/FVC，過去1年急性發作次數，CAT得分、營養不良患者比例、吸煙史、合并心功能不全情況見表1，兩組比較差異無統計學意義(P>0.05)。

表1 兩組患者一般資料

2.2急性發作前后肺功能及癥狀變化

268次急性加重時進行肺功能評估，各指標均有明顯下降，癥狀得分增加，通過查看患者加重發作前1周的日常癥狀評分記錄，在診斷急性加重發作前即有癥狀的變化，在268次急性加重中，出現呼吸困難癥狀加重的193例次，占72.0%，提前出現的時間為1(1，3)天；痰量增加的111例次，占41.4%，提前出現時間為2(1，4)天；出現膿痰的75例次，占28.0%，提前出現時間為1(1，3)天；89例次發作前有感冒，占33.2%，提前出現時間為3(1，6)天；喘息加重的有82例次，占30.1%例，提前出現時間為1(1，3)；咳嗽加重的有64例次，占23.9%例，提前出現時間為3(1，6)。CAT評分從基線增加3(2，4)。

2.3兩組患者急性加重發作時肺功能及癥狀比較

患者出現急性加重時，患者的PEFR、FEV1、FVC均有下降，CAT得分增加，但兩組間差異無統計學意義，結果見表2。

表2 急性加重時兩組的基本資料比較

2.4患者急性加重后恢復情況

在發病后PEFR恢復時間8(1,14)天，FEV1恢復時間8(2,14)天，FVC恢復時間8(3,15)天，癥狀恢復時間為7(4,14)天。在4周時，73(74.5%)例患者PEFR恢復到基線水平；72例(73.5%)FEV1恢復到基線水平；71例(72.4%)患者FVC恢復到基線水平；76(77.6%)例患者癥狀恢復到基線水平。觀察到12周時PEFR、FEV1、FVC、和癥狀得分分別有87.8%，84.7%、86.7%，89.8%恢復到基線水平，而且有6例患者在12W的觀察期內再次急性加重發作，未恢復到基線水平的恢復時間按84天計算。兩組間比較在4周、12周差異均有統計學 意義(P<0.05)。

表3 兩組間各指標恢復情況的比較

2.5各指標的恢復時間與各指標下降值的相關性分析

結果示各指標恢復時間與各指標的受損程度呈相關性，結果見表4。

表4 各指標恢復時間與各指標惡化程度的相關性分析

表5 以癥狀得分恢復時間為結果變量進行多因素分析

2.6影響恢復的多因素分析

以癥狀得分恢復時間為結果變量進行多因素分析，結果顯示癥狀恢復時間與呼吸困難加重、感冒、喘息加重、中藥治療、激素應用有關，其中中藥治療、激素應用、喘息加重是恢復時間縮短的因素，而呼吸困難、感冒是使恢復時間延長的因素(P<0.05)；膿性痰增多、痰量增加、咳嗽加重和抗生素應用對恢復時間無明顯影響(P>0.05)。結果見表5。

3 討 論

慢性阻塞性肺疾病急性加重是COPD發病率和死亡率的重要原因[7]。一些慢性阻塞性肺疾病患者容易發生頻繁的惡化，這是影響患者健康狀況的一個重要決定因素[8]。急性加重可導致患者癥狀與生理功能的改變，有的出現在急性加重前，而有的改變出現在加重后，有一部分患者這些變化不能完全恢復，而導致病情的加重，很少有研究干預慢性阻塞性肺疾病已使用惡化率作為主要結果的措施。如能及時發現癥狀和功能的變化是及時干預、優化治療策略的前提，但是這方面的研究很少。我們的研究通過監測患者的癥狀，能及時發現急性加重；并分析急性加重恢復時間與癥狀和功能指標之間的關系，來探索急性加重的影響因素和恢復時間的影響因素。從而改善對病情惡化前的特定癥狀的認識，以及它們與恢復期的關系可以表明哪些癥狀需要特別注意和早期治療。通過我們的研究發現納入患者中每年發作平均2.2次。發作前多有癥狀的變化，最常見的癥狀為呼吸困難，出現的時間多在1周以內，當某一癥狀出現惡化時，應積極尋找危險因素，并給予干預，可能預防急性加重的發作。感冒是常見的誘因急性加重的因素，因此積極預防感冒可以減少COPD患者的急性加重發作次數。這一結論與既往的研究一致[9]。

總體來看，各指標及癥狀的恢復時間并不一致，癥狀恢復比較肺功能恢復快，與巧合的是，在發作前期也是先有癥狀的變化，而后出現肺功能的下降。發作時癥狀在先，同樣恢復時也是癥狀先恢復，而肺功能后恢復。為了觀察中醫藥治療對急性加重恢復的影響，我們觀察了98例患者，因為其余22位患者的第一次發作是在最后12周內，如果納入對照，因隨訪時間不夠，可能影響結果的分析。為了減少工作量，我們只在第一次發作時，按照分組的結果給予了中藥治療。為了客觀評價患者的恢復情況，本研究中納入患者時均為穩定期的患者，并進行肺功能和癥狀評估，作為基線資料，這樣每個患者都有自己的基線資料，也是評價恢復期的標準。這是本研究與其他研究的不同之處。各指標恢復的中位數時間7～8天，這與其他研究結果一致。但是在4周時只有70%多的患者恢復到基線水平；到12W時仍有10%以上的患者未恢復到基線水平，且有6例患者在隨訪期內再次急性加重發作。

急性加重發作后，患者的癥狀評分、肺功能指標、血氣指標均有惡化。肺功能指標惡化越重，患者需要的恢復時間越長。國外的研究也得出相似的結論[10-11]。以癥狀恢復為結果變量進行多因素分析，可以看出呼吸困難加重、感冒、喘息加重、中藥治療、激素應用有關，其中中藥治療、激素應用、喘息加重是恢復時間縮短的因素，而呼吸困難、感冒是使恢復時間延長的因素；膿性痰增多、痰量增加、咳嗽加重和抗生素應用對恢復時間無明顯影響。

通過對兩組的對比，發現應用中藥治療，4周和12周時恢復率高于對照組，說明給予中藥治療可改善患者的恢復，從而改善患者的預后。中醫對慢性阻塞性肺半身不遂有深入的研究，認為COPD屬肺系疾病，肺氣虛是其基本證候。特別是李澤庚教授和韓明向教授提出了病證研究的層次論與階段論，將COPD和肺氣虛證研究有機結合起來[12]。并利用新的科技技術，從基因分子水平探討了COPD低氧血癥的物質基礎，將代謝組學技術引入肺氣虛的研究，證實通過中醫藥治療可使代謝產物向健康方向回歸，從而改善COPD患者的預后?？偨Y了COPD肺氣虛證候演變規律，提高了臨床診療水平。提出了肺氣虛分度理論，并達成共識，認為COPD肺氣虛有4個漸進性演變規律，輕度病位在肺，衛外功能減退；中度病位在肺脾，主氣功能減退；重度病位在肺、脾、心、腎，治節失常，極重度，多臟受損，諸癥蜂起。根據臨床表現診斷為肺氣虛、肺脾氣虛、肺腎氣虛、肺虛痰濁、肺虛痰熱、肺虛痰瘀等癥，給予辯證施治[13]。我們的研究發現，在西醫治療的基礎上給予中西醫結合治療，可促進患者的恢復，取得明顯療效，與國內的研究結論是一致的[14]。中西醫結合是COPD治療的一個研究方向。

總之，本研究觀察隨訪了慢阻肺急性發作的過程，總結急性發作前后癥狀及肺功能的變化特征，并評價了中醫藥治療對恢復時間的影響。結果提示在急性發作前后有癥狀及肺功能的改變，日常癥狀評估可及時發現COPD發作，及時干預；中西結合治療可改善COPD急性發作的恢復，從而改善患者的預后。