新型冠狀病毒肺炎患者發生復合終點事件危險因素的meta分析

劉自強，繆錦峰，鄒 瓊, 朱 舟

(1.泰康同濟(武漢)醫院 特需診療科，湖北 武漢 430050；2.華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院 神經內科，湖北 武漢 430050)

新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)的流行是目前全球關注的公共衛生問題給全球帶來巨大的災難[1]。由于它超強的傳染性、隱蔽性和更長的潛伏期，其患病率、傳播范圍和死亡人數均已經遠超過SARS[2-6]。SARS-CoV-2感染可以表現得毫無癥狀，也可以危及生命。雖然目前認為，老年、有慢性并發癥患者容易發展為重癥新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)。但是，自疫情爆發以來，中老年患者、甚至年輕人也被頻繁報導出現了危及生命的情況。目前，危重患者占全部患者約15.7%，但其病死率高達8.1%[7]。重癥患者起病隱匿，很多危重患者早期甚至并沒有發熱、呼吸困難，但后期可出現快速惡化，給治療增加難度。因此，尋找相應的臨床特征和生物標志物對危重患者進行預警，從而及早進行干預，防止臨床癥狀快速惡化，對減低COVID-19病死率極為重要。本研究通過系統地對國內外相關研究進行分析，探索COVID-19發生復合終點事件(住進重癥監護室(ICU)，需要機械通氣或死亡)的危險因素，為臨床預測疾病進展情況和嚴重程度提供相應依據。

1 資料與方法

1.1文獻檢索 計算機檢索 PubMed、Embase、Web of Science、MedRxiv、中國知網、萬方和維普數據庫，采取主題詞和自由詞相結合的方式。英文數據庫以“Novel coronavirus”， “Novel coronavirus 2019”, “nCoV”， “SARS-CoV-2”和“COVID-19”，“ICU”, “Invasive mechanical ventilation”，“Death”等關鍵詞，而中文數據庫以“新型冠狀病毒肺炎”，“新型冠狀病毒”, “重癥監護室”，“機械通氣”, “死亡”等為關鍵詞，搜集COVID-19患者發生復合終點事件的危險因素的相關研究，檢索時限均從2019年11月至2020年3月27日。此外，我們同時檢索所納入文獻的參考文獻，避免遺漏相關研究。

1.2文獻納入與排除標準 納入標準：①國內外發表的關于COVID-19患者發生復合終點事件危險因素的隊列研究、病例-對照研究、橫斷面研究; ②所有COVID-19患者均符合世界衛生組織WHO的診斷標準[8]。在觀察期間，感染新型冠狀病毒的患者是否發生復合終點事件，復合終點事件包括住進重癥監護室(ICU)，需要機械通氣或死亡事件中的一項或多項[9]。研究中的病例分為發生復合終點事件組和未發生復合終點事件組，復合終點事件組的患者必須發生復合終點事件中的一項或多項結局; ③所有納入文獻均可提供新型冠狀肺炎發生復合終點事件相關危險因素的統計學指標和效應值。排除標準：①未設立對照組的研究; ②COVID-19無明確診斷標準; ③質量較差、重復發表、數據資料不全的研究; ④綜述、病例報道、會議論文等。

1.3數據提取和文獻質量評價 使用預先設計好的數據提取表格，兩名研究者獨立篩選文獻，并系統性得提取資料和交叉核對數據。文獻篩選流程詳見圖1。如有分歧，則通過討論或交與第3名研究者協商解決。當所納入研究未提供平均數和(或)方差的時候，本研究則通過統計學的方法將該研究所提供的中位數，四分位數，極值等轉化為為平均數及方差[10-11]。隊列研究和病例-對照研究的質量評價采用紐卡斯爾-渥太華量表(New Castle-Ottawa scale，NOS)，該量表共有8個條目，滿分為9分。當總分有7分及以上時，認為該研究質量高[12]。橫斷面研究則采用AHRQ評價標準進行文獻質量評價[13]。AHRQ量表共有11個條目，每個條目1分，8分及以上則說明研究質量高。

1.4統計學方法 采用RevMan 5.3軟件和STATA 14進行Meta分析。二分類變量和連續變量分別采用比值比(OR)和均數差(MD)為效應分析統計量，各效應量均提供其95%的可信區間。本研究采用Q檢驗和I2值分析各研究結果間的異質性，當P>0.10或I2>50.0%時認為該研究存在顯著異質性，則采用隨機效應模型進行分析，反之將使用固定效應模型進行分析。運用漏斗圖評價發表偏倚，對于可能存在發表偏倚的指標，進一步采用剪切法進行驗證[14]。

2 結 果

2.1文獻篩選流程及結果 初檢共獲得相關文獻1 533篇，經逐層篩選，最終納入8個研究，包括7個隊列研究及1個橫斷面研究，共46 665例研究對象[5, 7, 15-20]。文獻篩選流程及結果見圖1。所納入文獻樣本量從41～44 672例，觀察時間跨度為2019年12月11日至2020年2月15日。NOS量表及AHRQ量表評估結果顯示7篇文獻為低偏倚風險，1篇為中度偏倚風險。見表1。

2.2Meta分析結果 在這8篇文獻中，患者的平均年齡46.0～69.4歲，其中有3.04%(1 357/44 672)的患者發生了復合終點事件。本研究發現有20個指標與復合終點事件的發生相關，包括2個基線特征指標(年齡，性別)，6個既往病史指標(既往病史，高血壓，糖尿病，腫瘤, 慢性心臟病，腦血管疾病和吸煙史)，1個影像學指標(CT提示雙側肺部均有受累)和11個實驗室指標(白蛋白，丙氨酸轉氨酶，天冬氨酸轉氨酶，肌酐，白細胞計數，淋巴細胞計數，中性粒細胞，血小板計數，D-二聚體，凝血酶原時間和超敏肌鈣蛋白I)。

2.2.1年齡 7個研究報告了該指標, 各研究間無統計學異質性(P=0.10,I2=44%), 采用固定效應模型進行數據合并, 結果顯示發生復合終點事件的COVID-19患者年齡較對照組大(P<0.01), 見圖2。

2.2.2性別 8個研究報告了該指標, 各研究間無統計學異質性(P=0.30,I2=17%), 采用固定效應模型進行數據合并, 結果顯示與女性COVID-19患者相比，男性患者發生復合終點事件的可能性更大(P<0.01), 見圖3。

2.2.3既往史 8個研究報告了該指標, 各研究間無統計學異質性(P=0.06,I2=48%), 采用固定效應模型進行數據合并, 結果顯示與無既往史的COVID-19患者相比，有既往史的患者發生復合終點事件的可能性更大(P<0.01), 見圖4。

表1 納入文獻基本情況

2.2.4高血壓 7個研究報告了該指標, 各研究間無統計學異質性(P=0.15,I2=36%), 采用固定效應模型進行數據合并, 結果顯示與無高血壓的COVID-19患者相比，有高血壓的患者發生復合終點事件的可能性更大(P<0.01), 見圖5。

2.2.5糖尿病 8個研究報告了該指標, 各研究間有統計學異質性(P=0.004,I2=66%), 采用隨機效應模型進行數據合并, 結果顯示與無糖尿病的COVID-19患者相比，有糖尿病的患者發生復合終點事件的可能性更大(P<0.01), 見圖6。

2.2.6腫瘤 8個研究報告了該指標, 各研究間無統計學異質性(P=0.83,I2=0%), 采用固定效應模型進行數據合并, 結果顯示與無腫瘤的COVID-19患者相比，有腫瘤的患者發生復合終點事件的可能性更大(P=0.02), 見圖7。

2.2.7慢性心臟病 8個研究報告了該指標, 各研究間有統計學異質性(P=0.05,I2=51%), 采用隨機效應模型進行數據合并, 結果顯示與無慢性心臟病的COVID-19患者相比，有慢性心臟病的患者發生復合終點事件的可能性更大(P<0.01), 見圖8。

2.2.8腦血管疾病 4個研究報告了該指標, 各研究間無統計學異質性(P=0.72,I2=0%), 采用固定效應模型進行數據合并, 結果顯示與無腦血管疾病的COVID-19患者相比，有腦血管疾病的患者發生復合終點事件的可能性更大(P<0.01), 見圖9。

2.2.9吸煙史 6個研究報告了該指標, 各研究間無統計學異質性(P=0.32,I2=15%), 采用固定效應模型進行數據合并, 結果顯示與無吸煙史的COVID-19患者相比，有吸煙史的患者發生復合終點事件的可能性更大(P=0.007), 見圖10。

2.2.10CT提示雙側肺部均有受累 3個研究報告了該指標, 各研究間無統計學異質性(P=0.42,I2=0%), 采用固定效應模型進行數據合并, 結果顯示與無雙側肺部受累的COVID-19患者相比，有雙側肺部受累的患者發生復合終點事件的可能性更大(P=0.000), 見圖11。

2.2.11白蛋白 4個研究報告了該指標, 各研究間無統計學異質性(P=0.19,I2=37%), 采用固定效應模型進行數據合并, 結果顯示發生復合終點事件的COVID-19患者白蛋白水平較對照組低(P<0.01), 見圖12。

2.2.12丙氨酸轉氨酶 5個研究報告了該指標, 各研究間無統計學異質性(P=0.26,I2=25%), 采用固定效應模型進行數據合并, 結果顯示發生復合終點事件的COVID-19患者丙氨酸轉氨酶水平較對照組高(P<0.01), 見圖13。

2.2.13天冬氨酸轉氨酶 4個研究報告了該指標, 各研究間無統計學異質性(P=0.28,I2=21%), 采用固定效應模型進行數據合并, 結果顯示發生復合終點事件的COVID-19患者天冬氨酸轉氨酶水平較對照組高(P<0.01), 見圖14。

2.2.14肌酐 5個研究報告了該指標, 各研究間無統計學異質性(P=0.12,I2=45%), 采用固定效應模型進行數據合并, 結果顯示發生復合終點事件的COVID-19患者患者肌酐水平較對照組高(P<0.01), 見圖15。

2.2.15白細胞 6個研究報告了該指標, 各研究間有統計學異質性(P<0.01,I2=88%), 采用隨機效應模型進行數據合并, 結果顯示發生復合終點事件的COVID-19患者患者白細胞水平較對照組高(P=0.000), 見圖16。

圖16 白細胞與新型冠狀肺炎患者發生復合終點事件的meta分析

2.2.16淋巴細胞 7個研究報告了該指標, 各研究間有統計學異質性(P<0.01,I2=82%), 采用隨機效應模型進行數據合并, 結果顯示發生復合終點事件的COVID-19患者患者淋巴細胞水平較對照組低(P<0.01), 見圖17。

圖17 淋巴細胞與新型冠狀肺炎患者發生復合終點事件的meta分析

2.2.17中性粒細胞 4個研究報告了該指標, 各研究間有統計學異質性(P<0.01,I2=96%), 采用隨機效應模型進行數據合并, 結果顯示發生復合終點事件的COVID-19患者患者中性粒水平較對照組高(P=0.03), 見圖18。

圖18 中性粒細胞與新型冠狀肺炎患者發生復合終點事件的meta分析

2.2.18血小板 7個研究報告了該指標, 各研究間有統計學異質性(P=0.001,I2=73%), 采用隨機效應模型進行數據合并, 結果顯示發生復合終點事件的COVID-19患者患者血小板水平較對照組低(P=0.05), 見圖19。

圖19 血小板與新型冠狀肺炎患者發生復合終點事件的meta分析

2.2.19D-二聚體 5個研究報告了該指標, 各研究間有統計學異質性(P<0.01,I2=92%), 采用隨機效應模型進行數據合并, 結果顯示發生復合終點事件的COVID-19患者患者D-二聚體水平較對照組高(P=0.02), 見圖20。

圖20 D-二聚體與新型冠狀肺炎患者發生復合終點事件的meta分析

2.2.20超敏肌鈣蛋白I 5個研究報告了該指標, 各研究間有統計學異質性(P<0.01,I2=90%), 采用隨機效應模型進行數據合并, 結果顯示發生復合終點事件的COVID-19患者患者超敏肌鈣蛋白I水平較對照組高(P=0.006), 見圖21。

圖21 D-二聚體與新型冠狀肺炎患者發生復合終點事件的meta分析

2.3發表偏倚分析 本研究中，對納入的所有指標均采用漏斗圖進行發表偏倚評估。結果發現各個模型下的漏斗圖基本對稱，發表偏倚風險存在可能性小。見圖22。

圖22 既往史與新型冠狀肺炎患者發生復合終點事件關系的漏斗圖

3 討 論

本研究通過meta分析的方法，綜合分析了關于COVID-19患者發生復合終點事件的研究，明確了與COVID-19患者發生復合終點事件相關的危險因素，以期為臨床早期識別高危人群，制定有效的預防和干預措施提供參考。結果表明共有20個指標與COVID-19患者復合終點事件的發生相關，涵蓋基線特征，病史，影像學檢查和實驗室檢查。

本研究結果表明，年齡越大的患者發生復合終點事件的可能性越高。大量研究已證實高齡與COVID-19的不良預后相關。其原因可能是高齡患者常常合并多種軀體疾病以及免疫力與年輕患者相比更差[20]。另外，本研究表明男性患者更容易發生復合終點事件。早期的研究已表明男性是MERS 和SARS的死亡危險因素[21-22]。由于男性患者缺少X染色體和雌激素的保護作用以及表達更多的ACE2受體，因此更容易發生復合終點事件[14, 19, 23]。

病史分析結果表明，有既往病史，高血壓，糖尿病，慢性心臟病、腫瘤疾病和吸煙史可能是COVID-19患者發生復合終點事件的危險因素。大量研究已證實，COVID-19患者如合并既往病史，包括高血壓，糖尿病，心腦血管疾病及肺部疾病，則更容易發展為重型和危重型，甚至導致死亡[5, 17, 24-25]。這可能與機體長期炎癥狀態和固有免疫力降低導致繼發性感染相關[26]。例如高血壓和心血管疾病則可通過炎癥介導的心肌抑制，血管內皮功能障礙，應激性心肌病以及病毒直接感染心肌細胞等機制增加COVID-19患者發生復合終點事件的可能性[27]。而糖尿病可以引起肺功能不全，增強炎癥反應和高血糖，進而增加患者的病死率[28-29]。吸煙是常見的心血管系統和呼吸系統疾病的危險因素，還可增加全因病死率[30]。本研究結果顯示吸煙可增加COVID-19患者發生復合終點事件的風險。有研究結果顯示吸煙者的ACE2基因表達較不吸煙者顯著升高，而新型冠狀病毒可通過ACE2受體感染細胞[31-32]。但是，吸煙對于COVID-19的影響仍存在爭議，因為既往吸煙，近期有進行吸煙以及吸煙時間的長短對于COVID-19發生復合終點事件均有不同的影響，因此還需進一步的研究來探討吸煙與COVID-19的關系[33]。

影像學檢查結果分析表明，COVID-19患者的肺部CT提示雙側肺部均有受累則更可能發生復合終點事件。預后較差的患者，往往在入院時即處于進展期或危重期，可表現為多個肺葉受累，呈廣泛性的滲出及彌漫性磨玻璃影[34]。

實驗室檢查結果分析表明，丙氨酸轉氨酶，天冬氨酸轉氨酶，白細胞計數，中性粒細胞，肌酐，D二聚體，凝血酶原時間和超敏肌鈣蛋白I的水平越高，而白蛋白，血小板計數和淋巴細胞計數的水平越低則COVID-19患者發生復合終點事件的風險越高。既往研究顯示，新型冠狀病毒可能通過增加炎癥因子的表達，提高VWF的水平，降低血小板數量，增強凝血級聯反應，進而打破機體凝血與纖維蛋白溶解平衡，導致彌漫性血管內凝血等癥狀的發生[17, 35-38]。D二聚體的增加，凝血酶原時間延長以及血小板減少，皆提示患者凝血和纖溶系統功能紊亂，影響新冠肺炎患者預后，應及早進行臨床干預。丙氨酸轉氨酶，天冬氨酸轉氨酶，肌酐，超敏肌鈣蛋白I等指標水平的升高，提示患者的肝功能，腎功能及心肌細胞受到了損害，而中性粒細胞、白細胞水平的增高和淋巴細胞的減少則與新型冠狀病毒所引起的全身炎癥反應相關。新型冠狀病毒可在體內誘發細胞因子風暴，產生一系列免疫反應，并引起外周血白細胞和淋巴細胞等免疫細胞變化[17]。研究表明，淋巴細胞百分比可以有效預測COVID-19嚴重程度，淋巴細胞的減少與不良預后相關[39]。

綜上所述，本研究通過meta分析的方法，總結了共20個與COVID-19患者復合終點事件發生相關的危險因素，涵蓋基線特征，病史，影像學檢查和實驗室檢查。醫護人員可參考本研究結果，早期識別COVID-19不良預后的危險人群，制定針對性的防治策略，盡可能降低COVID-19不良事件發生率，改善患者預后。在臨床對于年齡越大，有既往病史，存在心、肝、腎等其它臟器受累以及CT結果提示雙側肺部受累的患者應給予重視，及早進行干預，進而減少不良事件的發生風險。