阿司匹林等環氧化酶抑制劑對食管癌發病風險影響的系統評價與Meta分析

張斯淵 董信春 韓松辰

[摘要] 目的 系統評價阿司匹林等環氧化酶抑制劑（COX抑制劑）對食管癌發病風險的影響，以闡明兩者間的關系。方法 通過檢索PubMed、EMBASE、Cochrane library、CNKI數據庫，搜索關于使用阿司匹林/NSAIDs與食管癌發病風險影響的臨床研究，使用Stata24.0軟件進行Meta分析。 結果 使用COX抑制劑可降低人群患食管癌/食管高度異型增生風險[相對風險RR=0.64，95%CI（0.53～0.77），P=0.512]，阿司匹林同樣能夠降低人群患食管癌/食管高度異型增生的風險[RR=0.63，95%CI（0.43～0.94），P=0.642]，非阿司匹林環氧化酶抑制劑也有效果[RR=0.50，95%CI（0.32～0.78），P=0.492]，這種化學性預防食管癌作用可能與用藥時間相關。 結論 使用阿司匹林/COX抑制劑可以有效降低食管癌的發生率，但目前報道的相關文獻仍然較少，需要更多高質量的研究來佐證。

[關鍵詞] 阿司匹林;COX抑制劑;食管癌;發病風險

[中圖分類號] R735.1 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-9701（2020）15-0022-08

Systematic evaluation and Meta-analysis of the effect of cyclooxygenase inhibitors like aspirin on the risk of esophageal cancer

ZHANG Siyuan1， 2 ? DONG Xinchun2 ? HAN Songchen2 ? JIN Dacheng1， 2 ? WANG Bing1， 2 ? CHEN Meng1， 2 ? GOU Yunjiu2

1.Gansu University of Traditional Chinese Medicine， Lanzhou ? 730000， China; 2.Department of Thoracic Surgery， Gansu Provincial People's Hospital， Lanzhou ? 730000， China

[Abstract] Objective To systematically evaluate the effect of cyclooxygenase inhibitors（COX inhibitors） like aspirin on the risk of esophageal cancer， to clarify the relationship between the two. Methods By searching PubMed， EMBASE， Cochrane library， CNKI database， clinical studies of the ?effect of aspirin/NSAIDs use on the risk of esophageal cancer were searched. Meta analysis was performed using Stata24.0 software. Results The use of COX inhibitors can reduce the risk of esophageal cancer/esophageal high-grade dysplasia[relative risk RR=0.64， 95%CI（0.53-0.77）， P=0.512]. Aspirin can also reduce the risk ?of esophageal cancer/high-grade esophageal dysplasia[RR=0.63， 95%CI（0.43-0.94）， P=0.642]. Non-aspirin cyclooxygenase inhibitors also had an effect[RR=0.50， 95% CI（0.32-0.78）， P=0.492]. The effect of chemical prevention of esophageal cancer may be related to the time of medication. Conclusion The use of aspirin/COX inhibitors can effectively reduce the incidence of esophageal cancer， but there are still relatively few relevant literatures reported， and more high-quality studies are needed to corroborate them.

[Key words] Aspirin; COX inhibitors; Esophageal cancer; Risk of onset

目前，全球1270萬新增癌癥病例中有760萬人死于癌癥[1]，而根治性手術仍然是目前的首選治療方法[2]。胃癌和食管癌是全球第三和第八大常見癌癥，分別占癌癥總發病率的6.8%和3.2%[3]，且預后不良（胃癌的5年生存率為29%，食管癌為20%）[4]。鑒于各類癌癥，尤其是食管癌的高發病率及致死率的迅速增加，尋求豐富多樣的治療方式迫在眉睫，而這其中，應用潛在的化學預防藥物是非常必要的。

臨床上，阿司匹林作為大劑量止痛藥及預防心血管疾病的抗血小板藥物而廣泛應用，劑量1w單位（通常約75 mg）[5]。對于阿司匹林等COX抑制劑的多途徑、多功能藥用研發成為目前臨床多學科診療疾病的新趨勢，這其中，預防性治療食管癌便成為胸外科學的熱門研究課題。當前，諸多研究（包括三項Meta分析）都支持臨床上應用如環氧化酶（COX）抑制劑、阿司匹林、非選擇性非甾體抗炎藥（nsNSAIDs）和選擇性COX-2抑制劑進行化學預防的潛力[6-8]。同樣的，也有研究不支持此結論，認為預防性使用阿司匹林/NSAIDs會增加食管癌發病風險[9]?？梢钥闯?，由于結果的不盡相同，大家褒貶不一。因此，本研究采用Meta分析的方法進行綜合評價，以期對阿司匹林/COX抑制劑能否降低食管癌發病風險進行客觀評價。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 ?病例對照研究/隊列研究（前瞻性、回顧性）。

1.1.2 研究對象 ?食管癌高發地區如澳大利亞、英國、美國洛杉磯等具有高發病風險患者。

1.1.3 干預措施 ?暴露組服用阿司匹林/NSAIDs，非暴露組未采取任何干預措施。

1.1.4 結局指標 ?服藥后食管癌發病風險是否下降。

1.1.5 納入標準 ?符合以下所有的納入標準，則納入研究：（1）評估暴露于COX抑制劑、阿司匹林或兩者兼備的情況;（2）測定食管癌的發生、診斷或死亡情況;（3）報告用有置信區間的相對風險或優勢比（ORs），或有足夠的數據可進行計算。納入研究不受研究規模、語言或出版物類型的限制。

1.2 文獻檢索

計算機檢索PubMed、EMBASE、Cochrane library、CNKI數據庫，手工檢索文獻補充。檢索時限為自建庫至2019年9月。其中，手工檢索采用主題詞加自由詞的檢索方式，中文檢索詞包括：食管癌、阿司匹林、非甾體抗炎藥、COX抑制劑、風險等;英文檢索詞包括：Esophagus/Esophageal Cancer（s），Esophagus/Esophageal Neoplasm（s），Cancer（s）/Neoplasm（s）of Esophagus/Esophageal，Cyclooxygenase inhibitor（s），Nonsteroidal Anti-inflammatory Drug（s），NSAID（s），Aspirin，risk（s）。以PubMed為例，具體檢索策略如下：#1 Esophagus Cancer，#2 Esophageal Cancer，#3 Esophagus Neoplasm，#4 Esophageal Neoplasm，#5 Cancer of Esophagus，#6 Neoplasm of Esophagus，#7 #1 or #2 or #3 or #4 or #5 or #6，#8 Aspirin，#9 Nonsteroidal Anti-inflammatory Drug，#10 NSAID，#11 Cyclooxygenase inhibitor，#12 #7 #8 or #9 or #10，#13 Risk，#7 and #11 and #13。

1.3 文獻篩選、數據提取

兩名研究人員獨立篩選文獻并提取數據進行討論，不受出版物發表年份、作者和期刊的影響。數據提取主要包括：①用藥類型、使用頻率、暴露信息源（如問卷調查、訪談、藥房數據庫等）;②混雜因素：包括年齡、體重、飲食、吸煙史、飲酒史、家族史等;③結局指標：未發病人口數。

1.4 發表偏倚

如果納入文獻數量大于10篇則需要進行發表偏倚的評估，本研究納入文獻少于10篇[10]。

1.5 文獻質量評價

本次納入文獻包含2篇病例對照研究[24-25]和7篇隊列研究[14，26，28-29，30，32-33]，針對不同研究類型文獻偏移風險，我們采用NOS量表評分標準分別進行評估。其中病例對照研究評價內容包括：病例確定是否恰當、病例代表性、對照的選擇、對照的確定、病例和對照的可比性、暴露因素的確定、采用相同方法確定病例和對照組暴露因素、無應答率等，見表1。隊列研究評價內容包括：暴露隊列的代表性、非暴露隊列的選擇、暴露的確定、研究開始時有無對象已發生所研究疾病、暴露隊列和非暴露隊列可比性、結果測定的方法，對于所研究疾病隨訪時間是否夠長、隨訪完整性等，見表2。

1.6 統計學分析

使用Stata24.0軟件進行統計學分析。采用相對危險度（RR）、比值比（OR）、95%置信區間（CI）評價統計學效應。根據固定效應和隨機效應模型的假設，運用Mantel-Haenszel方法計算總的OR估算值：如果結果一致，則采用固定效應模型;否則，應使用德西蒙尼和萊爾德方法的隨機效應模型[11-14]。采用Q和I2統計量檢驗研究之間的統計學異質性[15]。針對混雜因素校正后的數據的匯總估算值使用每個研究報告的校正后估算值。表3中描述每個研究所包含的混雜因素。除非另有說明，否則所有報告的匯總估算值僅使用具有校正數據的研究。

1.7 異質性評估

Q檢驗中，P<0.1便認為異質性具有統計學意義。I2為研究之間變異相對總變異的貢獻比例，分別為25%、50%和75%，代表低、中、高異質性[15，16]。為了盡可能避免潛在的異質性，我們采取如下措施，效果顯著。首先，在隨機試驗中，實驗組只有進行隨機化和盲法分配，才足以影響實驗結果，雖然觀察性研究的信息很少[17-19]，但組間基線差異可能會混淆觀察性研究的結果。因此，我們使用每個作者的報告（或計算）RR/OR/HR值，并對可變混雜因素進行校正，以計算匯總估計的RR值。其次，我們通過每次單獨省略一項研究來進行敏感性分析，來評估合并后的估計值與包含所有研究結果相比，是否在統計學上有顯著變化。第三，通過研究設計（病例對照研究和隊列研究;回顧性和前瞻性）、藥物治療類型（阿司匹林與非阿司匹林COX抑制劑）、COX抑制劑使用時間（短時間與長時間）等因素進行亞組分析[17-23]。

2 結果

2.1 文獻篩選流程

通過篩選，初篩65篇文獻，運用EndNote X9軟件剔重后保留文獻54篇。通過精讀標題、摘要及全文瀏覽，保留文獻9篇[24-32]，其中病例對照研究2篇，前瞻性隊列研究6篇以及包含有病例對照研究的隊列研究（根據特點歸于隊列研究）1篇，具體流程見圖1。

2.2納入研究基本特征

本篇共納入5796名參與者，其中662名被診斷為EAC或HGD。其中有2篇文章是由同一作者發表的，但人數相同。在對COX抑制劑的整體使用進行Meta分析時，選擇2012年發表的文章，而2005年發表的文章中的數據僅用于藥物類型和持續時間反應的亞組分析。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 癌癥進展（全部類型的COX抑制劑） ?總體而言，相比于對照組，使用COX抑制劑的比例更?。?8.6%和39.7%）。所有接觸過COX抑制劑的患者發生EAC/HGD的風險均顯著降低（校正RR=0.64，95%CI=0.53～0.77，P異質性=0.512）。同時計算了未校正RR（未校正RR=0.70，95%CI=0.56～0.86，P異質性=0.357）。此后每次省略一項研究，以了解是否會在幅度、統計顯著性或異質性發生實質性的變化。但沒有任何研究顯著地影響總體估計結果。其中的5項研究僅使用EAC作為結果，見表3、表4。因此對這些研究進行亞組分析，結果顯示EAC的進展風險顯著降低（校正RR=0.70，95%CI=0.52～0.95，P異質性=0.238），見圖2。

2.3.2 研究設計 ?經計算，隊列研究的校正估計值（校正RR=0.61，95%CI=0.49～0.76，P異質性=0.929）與病例對照研究的校正估計值不同（校正RR=0.86，95%CI=0.35～2.07，P異質性=0.04），差異無統計學意義，見圖3。在6項隊列研究中，3例為回顧性，3例為前瞻性。因此進行敏感性分析，以判斷回顧性隊列研究（校正RR=0.62，95%CI=0.44～0.87，P異質性=0.718）和前瞻性隊列研究之間的差異（校正RR=0.61，95%CI=0.46～0.81，P異質性=0.709）。

2.3.3 用藥時間 ?為了探索用藥時間產生的效應，我們在已提供用藥時間影響風險估計的研究中進行了亞組分析。由于各項研究對于“較長用藥時間”的定義差別較大（2個月、1年、2年、3年甚至5年），因此我們將1年、2年和3年定義為“較長用藥時間”，并進行了亞組分析，見表5。

結果顯示，相較于與用藥時間<1年（校正RR=0.67，95%CI=0.46～0.97，P異質性=0.674），使用環氧合酶抑制劑治療>1年的風險顯著降低（校正RR=0.54，95%CI=0.36～0.79，P異質性=0.999）。相較于與更長的用藥時間（<2年）（校正RR=0.67，95%CI=0.46～0.97，P異質性=0.674），使用環氧合酶抑制劑治療>2年的風險降低更加顯著（校正后的RR=0.53，95%CI=0.33～0.87，P異質性=0.992）。此外，相較于與用藥時間<3年（校正RR=0.64，95%CI=0.46～0.90，P異質性=0.751），使用環氧合酶抑制劑治療>3年發生EAC/HGD風險降低更加顯著（校正RR=0.54，95%CI=0.30～0.99，P異質性=0.952）。三組之間的差異均無統計學意義。

2.3.4 藥物類型 ?雖然Vaughan等[26]的研究未對COX抑制劑使用進行總體分析，但我們將其納入了藥物類型的亞組分析。我們從相關研究中提取阿司匹林和非阿司匹林COX抑制劑的風險評估，共有四項研究提供阿司匹林對潛在混雜因素的評估[24，26，28，30]，見表5。結果顯示，任何與阿司匹林接觸的人群均與腫瘤進展風險降低相關（校正RR=0.63，95%CI=0.43～0.94，P異質性=0.642），見圖4。只有三項研究提供非阿司匹林COX抑制劑的校正估計值[24，26，30]。結果表明暴露于任何類型的非阿司匹林COX抑制劑患者的EAC/HGD風險也顯著降低（校正RR=0.50，95%CI=0.32～0.78，P異質性=0.492），見圖4。

2.3.5 同時使用其他藥物為研究用藥 ?期間，同時使用其他化學預防藥物如質子泵抑制劑（PPIs）和他汀類藥物（Statins）的相互作用所產生效果，將分析限制在根據這些額外藥物的使用進行校正的研究中[14，30，32]，并與未校正的結果進行比較[24，25，29，33]。結果顯示，PPIs/Statins校正比未校正風險下降42%（校正RR=0.58， 95%CI=0.43～0.78，P異質性=0.801），高于未校正值（RR=0.70， 95%CI=0.53～0.93，P異質性=0.285），差異無統計學意義（P異質性=0.38）。

2.3.6 非處方藥物使用 ?COX抑制劑屬常見非處方藥。因此，我們想了解非處方藥物的使用是否會影響整體結果。在所納入的個別研究中[30，32]，我們前瞻性地收集藥用信息，所有藥用信息都會進行藥房記錄，并交叉核對。相關藥用信息是通過回顧性問卷調查收集的，包括非處方藥使用的信息。這些信息認為經濟狀況差異導致不同階層人群會在不同藥房購買處方/非處方藥。因此，作者針對患者社會經濟狀況進行多元分析并校正。然而，其他納入研究未能解決該問題[14，24，25]。因此，我們在包括非處方藥使用在內的五項研究中進行Meta分析，仍發現使用COX抑制劑的風險顯著降低（RR=0.64，95%CI=0.48～0.86，P異質性=0.229）。這說明非處方藥的使用對整體結果影響不大。

3討論

從美國對過去20年世界食管癌發病率趨勢統計看[34-36]，人群中食管鱗狀細胞癌的發病率下降了1/3，但腺癌的發病率增加了6倍。臨床中，能夠增加食管癌發病風險的疾病有很多，其中Barrett食管與胃食管反流?。℅ERD）最為典型。研究顯示[37-39]，長期站立的GERD患者長期的反流癥狀使食管腺癌的風險增加了近25%，而相比于同年齡層人群，Barrett食管患者患食管癌的風險提高了30～125倍。因此，鑒于發病率的劇增、晚期的診斷、治療的不良反應和極低的存活率，發掘應用潛在的化學預防藥物迫在眉睫。有大量證據表明，經常使用非甾體抗炎藥（NSAIDs），特別是阿司匹林，可以降低結直腸腺瘤的發生率[40-43]。但是，對于食管癌、胃癌等上消化道癌癥的抑制作用卻缺乏證據加以系統探討和證明。此篇Meta分析中，我們整合了先前多項大型調查研究結果，發現使用阿司匹林等COX抑制劑與高風險患者癌癥進展風險呈現顯著負相關：總風險下降36%，EAC風險下降30%。

在隊列研究中，可以觀察到風險明顯降低（降低39%），而在病例對照研究中卻沒有，這可能是由于在回憶或注冊時產生誤差所致或者在病例對照研究的研究對象數量太少，結果缺乏可信性。通過對隊列研究進行分析，認為隊列研究的研究設計并不影響最終結果，相反，這些結果擴展了先前的回顧性和前瞻性研究。按照藥物類型分層分析，腫瘤進展與低劑量阿司匹林（減少37%）和非阿司匹林COX抑制劑（減少50%）之間呈負相關，使用非阿司匹林COX抑制劑似乎比使用低劑量阿司匹林對降低食管癌發病風險更有效，但這需要更進一步的研究，以確定最佳的COX抑制劑。

雖納入研究的個體數量較多，但進行亞組分析時所納入的文獻數量屈指可數。例如，在研究用藥劑量效應和頻率效應時，只有3項納入的研究提供劑量和頻率的風險估計，故雖然結果反映用藥頻率與保護作用呈正相關，但很難得出有說服力的劑量效應和頻率效應結論。同時，在研究COX抑制劑的用藥時間效應中，只納入5項研究，且這些研究對“較長時間”的概念分類從2個月到5年不等。因此我們將1年、2年和3年定義為“較長用藥時間”，并進行亞組分析。在較長用藥時間和較短用藥時間之間沒有發現任何顯著差異證明風險降低，這表明使用COX抑制劑可能與持續時間反應無關。由于Meta分析在方法學上具有局限性，以及各個納入研究對用藥時間長短的定義不盡相同，故無法通過Meta分析確定COX抑制劑的用藥時間效應，這需要進一步探索人群中預防性使用COX抑制劑的最佳用藥時間。

研究證明，目前COX抑制劑如阿司匹林、NSAIDs和選擇性COX-2均被報道在細胞系和動物模型中發揮有益的抗癌作用[44-47]。此類藥物可阻斷花生四烯酸進入環氧化酶活性位點從而抑制環氧化酶的活性（包括構成COX-1和COX-2異構體的酶）[48，49]，而COX是前列腺素合成的關鍵。這種酶的一個亞型COX-2通常在正常腸黏膜中缺失，但在癌前和惡性胃腸道腫瘤中過度表達。前列腺素是促進細胞生長的必需激素，且濃度越高，細胞生長越迅速[50，51]。阿司匹林可以減少GERD的炎性并發癥的發生[52]，本篇所納入研究中還研究了NSAIDs與Barrett食管之間的關聯[28，30-32]。Barrett食管是一種食管癌的癌前病變，與食管腺癌密切相關。主要原因包括在Barrett食管的形成和惡性發展過程中COX-2表達增加[53，54]。因此，阿司匹林可以通過預防Barrett食管的形成，延緩其進展，從而降低其進展為腺癌的可能性，以預防食管腺癌。

在腫瘤生長方面，COX酶可減少細胞粘附和凋亡，促進血管生成[55-57]。有研究表明，非整倍體克隆和TP53損傷的克隆的絕對值是食管癌進展的危險因素[58]，遺傳學方面，Galipeau等[59]研究發現非甾體抗炎藥可能通過增加細胞凋亡、減少血管生成和增殖來減少克隆大小。通過增加細胞凋亡，非甾體抗炎藥可能會減少可存活克隆的產生，從而減少多樣性，限制自然選擇作用的遺傳編譯庫。此外，非甾體抗炎藥還具有減少炎癥的作用，從而降低克隆進化的突變率，減少細胞變異的數量。雖然COX抑制劑作為臨床化學試劑應用前景良好，但此類藥物具有抑制血管COX-2的藥效學效應，易導致循環不良而出現如上消化道出血、消化性潰瘍和出血性中風等疾病，如此肯定將阻礙其廣泛應用[60，61]。所以，深入了解COX抑制劑等藥物與體細胞遺傳異常的相互作用，將有助于定位癌癥靶點，篩查出高危人群盡早實施藥物干預，避免無序盲目用藥對身體造成損害，加速癌癥進展。

文章局限性歸納如下：①本文納入研究數量較少（上文已提及）且均為觀察性研究，與隨機對照試驗相比，缺乏隨機分配干預;②由于諸多混雜未予以測量，使用不同藥物（PPIs/Statins），其他健康相關問題（心血管疾病等）和相關并發癥，可能會導致結果產生較大扭曲和偏倚;③所納入的研究可能存在反向因果關系。隊列研究控制反向因果關系是為了避免普遍的或現有的癌癥病例存在。在病例對照研究方面，Tsibouris等[24]指出，他們將EAC診斷前4年開始使用COX抑制劑的患者剔除，以避免收集潛在病理引起的用藥數據，從而避免反向因果關系。因此，我們能夠將這種反向因果關系的可能性降到最低;④如前文所討論，我們沒有通過Meta分析來平衡COX抑制劑帶來的風險和效益。

綜上所述，目前的研究進展不足以支撐阿司匹林等COX抑制劑的大規模預防性使用。我們期待更多如隨機對照試驗等高質量研究成果的發表以及更大的前瞻性研究，用更詳備的數據來評估這一成果的降風險效果，為潛在的化學預防、產生更大的社會經濟效益做貢獻。

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（收稿日期：2020-02-28）